Eine Pilotstudie zur moderaten Hyperbilirubinämie bei Typ-1-Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für makro- und mikrovaskuläre Erkrankungen verbunden. Überschüssige Prooxidantien und unzureichende Antioxidantien tragen jeweils zu oxidativem Stress bei DM bei. Oxidativer Stress induziert eine endotheliale Dysfunktion, eine Hauptdeterminante für Gefäßschäden. Bei DM induzieren Hyperglykämie und erhöhte freie Fettsäuren (FFAs) die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Stimulierung der Proteinkinase C (PKC) und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase (Abbildung 1). Zusätzlich aktiviert Hyperglykämie das Renin-Angiotensin-System, und Angiotensin II (Ang II) stimuliert zusätzlich PKC und NADPH-Oxidase.

Bilirubin, das lange als Stoffwechselabfall angesehen wurde, ist tatsächlich ein potenter Antioxidans-Fänger von ROS. Es hemmt auch direkt sowohl die Proteinkinase C als auch das NADPH-Oxidase-System, wodurch seine antioxidative Aktivität verstärkt wird (Abbildung 1). Darüber hinaus hemmt Bilirubin die Ang II-vermittelte Vasokonstriktion und die ROS-Erzeugung. Experimentelle Modelle deuten darauf hin, dass Hyperbilirubinämie die Diabetes-assoziierte Endothelfunktion erhalten und Vaskulopathie verhindern kann. Darüber hinaus zeigen epidemiologische Studien, dass höhere Bilirubinspiegel mit einem verringerten Risiko für Gefäßerkrankungen bei DM verbunden sind. Bilirubin erweist sich daher als potenziell kritisches Molekül zum Schutz vor diabetischen Gefäß- und Nierenschäden. Begrenzte translationale Forschung hat sich jedoch mit der Erhöhung des Bilirubinspiegels als vorbeugende Therapie für Gefäßerkrankungen bei DM befasst.

Dementsprechend versuchen die Forscher, die Machbarkeit der Untersuchung der Veränderung der Endothelfunktion festzustellen, die durch induzierte moderate Hyperbilirubinämie bei Typ-1-Diabetes verursacht wird. Die Forscher werden die kürzlich beschriebene Anwendung von Atazanavir nutzen, um sicher eine moderate Hyperbilirubinämie zu erreichen. Atazanavir ist ein Protease-Inhibitor zur Behandlung von HIV-Infektionen, der die hepatische 1A1-Isoform der Uridindiphosphoglucose-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) kompetitiv hemmt, die Bilirubin-Clearance einschränkt und eine Hyperbilirubinämie induziert (Abbildung 2). Dies ahmt das Gilbert-Syndrom nach, eine gutartige unkonjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund eines partiellen genetischen Mangels von UGT1A1.

Diese Arbeit hat das Potenzial, iatrogene moderate Hyperbilirubinämie als Strategie zu identifizieren, um Schlüsselmechanismen von Typ-1-Diabetes-assoziierten makro- und mikrovaskulären Erkrankungen zu unterbrechen.

Dies ist eine physiologische Studie. Das Design ist ein einarmiges und offenes Etikett. Es gibt drei Studienbesuche: einen Screening-Besuch, einen Basisbesuch und einen Abschlussbesuch. Die Behandlung erfolgt mit Atazanavir 300 mg p.o. 2-mal täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4 Tage. Das primäre Studienergebnis ist die Gefäßfunktion des Unterarms. Die wichtigsten sekundären Ergebnisse sind die antioxidative Abwehrkapazität des Serums und Messungen des oxidativen Stresses.

Ziel der Forscher ist es, während der 12-monatigen Förderperiode 20 Probanden vollständig zu studieren. Die Ermittler gehen davon aus, dass 40 Probanden aufgenommen werden, bevor 20 die Studie abschließen.