同所性肝移植レシピエントの C 型肝炎ウイルス感染におけるペグ化インターフェロン、リバビリン、テラプレビル

バックグラウンド：

HCV による肝硬変は、OLT の最も一般的な適応症です。 残念ながら、同種移植片における疾患の再発は事実上普遍的です。 病気の再発の範囲は、最小限の炎症から重度の胆汁うっ滞、および同種移植片の失敗につながる肝硬変にまで及びます。 以前の報告では、HCV に対して OLT を受けた患者と他の適応症に対して OLT を受けた患者との間で同等の生存率が示されました。 しかし、より最近のデータでは、HCV 陽性のレシピエントは、HCV 陰性のレシピエントと比較して、OLT 後の患者および同種移植片の生存率が著しく損なわれていることが示唆されています。 HCV 再発患者の約 20% は、OLT 後 5 年で肝硬変を発症します。

OLT レシピエントの HCV 再発を治療する試みは、限られた成功しか収めていません。 持続性ウイルス学的反応 (SVR) は、遺伝子型 1 感染患者の最大 30% にしか見られませんでしたが、SVR は非移植対応者の 42 ～ 46% と高くなっています。 ごく最近では、ペグ化インターフェロンとリバビリンにテラプレビルを追加して、移植されていない HCV 感染集団における 3 剤療法を構成すると、対照群で観察された 44% と比較して、75% という有意に高い持続ウイルス学的反応率 (SVR) が得られました。ペグ化インターフェロンとリバビリンを投与されました。 その副作用プロファイルは、FDA が 2011 年 5 月 23 日に薬を承認できるように許容されました。 ただし、OLT 受信者におけるテラプレビルの有効性と安全性に関するデータはありません。 実際、この集団での使用は、OLTで使用される主要な免疫抑制剤、すなわちタクロリムスおよびシクロスポリンとの重大な薬物間相互作用によって大きく妨げられています。 テラプレビルは、シスロスポリン曝露を 4.6 倍、その半減期を 3.5 倍増加させます。 タクロリムスへの暴露を 70 倍に増加させ、その半減期を 4.9 倍に増加させます。 明らかに、これらの免疫抑制剤の用量は、テラプレビル療法の開始時と終了時に調整する必要があります。

私たちの研究の主な目的は、シクロスポリンまたはタクロリムスベースの免疫抑制を維持しているC型肝炎再発の肝移植レシピエントにおけるペグ化インターフェロンアルファ-2a（Pegasys®）、リバビリン、およびテラプレビル療法の安全性と有効性を判断することです。 トリプル療法は、現在の標準治療であるペグ化インターフェロンとリバビリンよりも持続的なウイルス学的反応率が高く、副作用プロファイルが許容範囲内であるという仮説を立てています。

研究デザイン:

前向き、非盲検、単一センターのパイロット研究。 すべての患者は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンの標準レジメンとともに治験薬を受け取ります。

薬物投与量と治療期間:

患者は、ペグ化インターフェロンアルファ-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ/週、リバビリン 800-1200 mg PO/日 (体重ベース) で 48 週間治療されます。 テラプレビル 750 mg PO tid を最初の 12 週間投与します。 治療の完了後、患者はさらに24週間追跡され、持続的な反応を判断します。

*800 mg/日未満の用量は、治験責任医師の裁量により、治験責任医師が腎機能不全の患者に使用する場合があります (リバビリンは腎排泄されるため)。

研究プロトコル:

この前向き研究には、再発性HCV感染の組織学的証拠があり、シクロスポリンベースの免疫抑制が維持されている患者が含まれます。

研究に適格な患者は、肝臓移植クリニックから識別されます。 患者は、ペグ化インターフェロンアルファ-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ/週、リバビリン 600-1200 mg PO/日、テラプレビル 750 mg tid (Incivek®) で 12 週間治療され、その後、ペグ化インターフェロン α-2a ( Pegasys®) とリバビリンをさらに 36 週間投与します。 患者は、評価スケジュール (付録 A) に記載されているように、安全性と悪影響について定期的に評価されます。 エリスロポエチンやフィルガストリムなどの成長因子は、治験責任医師の裁量により、治療中に重大な貧血や血小板減少症が発生した場合に許可されます。

ＨＣＶ ＲＮＡは、治療のベースラインおよび２、４、８、１２、２４、３６および４８週目、ならびにフォローアップ中に測定される。 治療に対する反応は、治療の 4、8、および 12 週目に HCV RNA < 1000 IU/ml によって定義され、これにより治療の継続が可能になります。 治療の 4 週目または 8 週目に HCV RNA が >1000 IU/ml である場合、テラプレビルは中止され、治療の 24 週目までに HCV RNA がまだ検出可能である場合、ペグ化インターフェロンとリバビリンは中止されます。

シクロスポリンまたはタクロリムスのトラフレベルは、ベースライン、1、2、3、4、5、8日目に採取され、2〜3日ごとに継続されます。 シクロスポリンまたはタクロリムスの用量は、ベースラインで 50% 削減され、シクロスポリンまたはタクロリムスの用量調整が行われ、目標とする治療範囲内のレベルが維持されます。 目標とする治療範囲内の 2 つの連続したレベルが達成されると、レベルは最初の 1 か月間は毎週、次にテラプレビル治療が終了するまで隔週で測定されます。 テラプレビルの最後の投与後、シクロスポリンまたはタクロリムスのレベルを1、3、5、7日目に測定し、1日おきに継続し、シクロスポリンまたはタクロリムスの投与量を調整して、目標とする治療範囲内にレベルを維持します。 目標の治療範囲内で 2 つの連続したレベルが達成されると、レベルは 1 週間で取得され、その後、治療の 24 週目まで毎月取得されます。 治療を完了した患者は、持続的なウイルス学的反応を判断するために 24 週間追跡され続けます。

統計分析：

これは、再発性HCVにおける3剤併用療法の有効性と安全性を評価するパイロット単群試験です。 すべての臨床および検査データは、コンピュータ データベースに入力されます。 カテゴリ変数は比率として表され、連続変数は平均値で表されます。