Pegylert interferon, ribavirin, telaprevir ved hepatitt C-virusinfeksjon hos ortotopiske levertransplantasjonsmottakere

BAKGRUNN:

Cirrhose fra HCV er den vanligste indikasjonen for OLT. Dessverre er tilbakefall av sykdom i allotransplantatet praktisk talt universelt. Spekteret av tilbakefall av sykdom varierer fra minimal betennelse til alvorlig kolestase samt skrumplever, noe som fører til allograftsvikt. Tidligere rapporter indikerte en sammenlignbar overlevelsesrate mellom pasienter som fikk OLT for HCV og de som fikk OLT for andre indikasjoner. Nyere data antydet imidlertid at HCV-positive mottakere har betydelig svekket overlevelse av pasient og allograft etter OLT sammenlignet med HCV-negative mottakere. Omtrent 20 % av pasientene med tilbakevendende HCV har cirrhose 5 år etter OLT.

Forsøk på å behandle HCV-residiv hos OLT-mottakere har hatt begrenset suksess. Vedvarende virologisk respons (SVR) har bare blitt sett hos opptil 30 % av pasientene med genotype 1-infeksjon, mens SVR har vært høyere med 42-46 % for ikke-transplanterte motparter. Senest har tilsetning av telaprevir til pegylert interferon og ribavirin for å omfatte trippelbehandlingen i den ikke-transplanterte HCV-infiserte befolkningen ført til signifikant høyere vedvarende virologisk responsrate (SVR) på 75 % sammenlignet med 44 % observert i kontrollarmen. fikk pegylert interferon og ribavirin. Bivirkningsprofilen var akseptabel for å tillate FDA å godkjenne stoffet 23. mai 2011. Det er imidlertid ingen data om effekt og sikkerhet av telaprevir hos OLT-mottakere. Faktisk er bruken i denne populasjonen sterkt hindret av en betydelig medikament-legemiddelinteraksjon med de viktigste immunsuppressive midlene som brukes i OLT, nemlig takrolimus og ciklosporin. Telaprevir øker cyslosporineksponeringen med 4,6 ganger og halveringstiden med 3,5 ganger. Det øker takrolimuseksponeringen til 70 ganger og halveringstiden med 4,9 ganger. Det er klart at dosene av disse immunsuppressive midlene må justeres ved starten og slutten av telaprevirbehandlingen.

Hovedmålet med vår studie er å bestemme sikkerheten og effekten av pegylert interferon alfa-2a (Pegasys®), ribavirin og telaprevirbehandling hos levertransplanterte pasienter med tilbakefall av hepatitt C som opprettholdes på ciklosporin eller takrolimus-basert immunsuppresjon. Vi antar at trippelterapi vil ha bedre vedvarende virologiske responsrater enn dagens standardbehandling, pegylert interferon og ribavirin, med en akseptabel bivirkningsprofil.

STUDERE DESIGN:

Prospektiv, åpen, enkeltsenterpilotstudie. Alle pasienter vil motta studiemedisinen sammen med standardregimet med pegylert interferon og ribavirin.

DOSERING OG BEHANDLINGSVARIGHET:

Pasienter vil bli behandlet med pegylert interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per uke, ribavirin 800-1200 mg PO per dag (vektbasert) i 48 uker. Telaprevir 750 mg PO tid vil bli administrert de første 12 ukene. Etter fullført behandling vil pasientene følges i ytterligere 24 uker for å bestemme vedvarende respons.

*Doser lavere enn 800 mg/dag kan brukes av utrederen til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (ettersom ribavirin utskilles renalt), etter utforskerens skjønn.

FORSKNINGSPROTOKOLL:

Denne prospektive studien vil inkludere pasienter som har histologiske bevis på tilbakevendende HCV-infeksjon som opprettholdes på cyklosporinbasert immunsuppresjon.

Pasienter som kvalifiserer for studien vil bli identifisert fra levertransplantasjonsklinikken. Pasienter vil bli behandlet med pegylert interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per uke, ribavirin 600-1200 mg PO per dag, og telaprevir 750 mg tid (Incivek®) i 12 uker, etterfulgt av pegylert interferon alfa-2a ( Pegasys®) og ribavirin i ytterligere 36 uker. Pasienter vil bli vurdert med jevne mellomrom for sikkerhet og uønskede effekter som angitt i vurderingsskjemaet (vedlegg A). Vekstfaktorer som erytropoietin og filgastrim vil bli tillatt i tilfelle det utvikler seg betydelig anemi og trombocytopeni under behandlingen, etter utrederens skjønn.

HCV RNA vil bli målt ved baseline og uke 2, 4, 8, 12, 24, 36 og 48 av behandlingen samt under oppfølging. Respons på terapi er definert av HCV RNA <1000 IE/ml i uke 4, 8 og 12 av behandlingen, noe som vil tillate fortsettelse av behandlingen. Telaprevir vil bli seponert hvis HCV RNA er >1000 IE/ml ved uke 4 eller 8 av behandlingen, og pegylert interferon og ribavirin vil bli seponert hvis HCV RNA fortsatt er påviselig innen uke 24 av behandlingen.

Siklosporin eller takrolimus bunnnivåer vil bli tatt ved baseline, dag 1,2, 3, 4,5, 8, og fortsettes hver 2.-3. dag. Siklosporin- eller takrolimusdosen vil reduseres med 50 % ved baseline, og ciklosporin- eller takrolimusdosejusteringer vil bli foretatt for å opprettholde nivået innenfor det målrettede terapeutiske området. Når to påfølgende nivåer innenfor det målrettede terapeutiske området er oppnådd, vil nivåene trekkes ukentlig den første måneden og deretter annenhver uke frem til slutten av telaprevirbehandlingen. Etter siste dose telaprevir vil nivåene av ciklosporin eller takrolimus trekkes på dag 1, 3, 5, 7 og fortsettes annenhver dag, og dosejusteringer av ciklosporin eller takrolimus vil bli foretatt for å opprettholde nivået innenfor det målrettede terapeutiske området. Når to påfølgende nivåer innenfor det målrettede terapeutiske området er oppnådd, vil nivåene bli trukket i løpet av en uke og deretter månedlig i opptil uke 24 av behandlingen. Pasienter som fullfører behandlingen vil fortsette å bli fulgt i 24 uker for å bestemme deres vedvarende virologiske respons.

STATISTISK ANALYSE:

Dette er en pilotstudie med en arm som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til trippelbehandling ved tilbakevendende HCV. Alle kliniske data og laboratoriedata vil bli lagt inn i en datamaskindatabase. Kategoriske variabler vil uttrykkes som proporsjoner og kontinuerlige variabler vil uttrykkes i middelverdier.