Pegylerat interferon, ribavirin, telaprevir vid hepatit C-virusinfektion hos ortotopiska levertransplantationsmottagare

BAKGRUND:

Cirros från HCV är den vanligaste indikationen för OLT. Tyvärr är sjukdomsåterfall i allotransplantatet praktiskt taget universellt. Spektrumet av återkommande sjukdomar sträcker sig från minimal inflammation till svår kolestas samt cirros, vilket leder till allotransplantatfel. Tidigare rapporter indikerade en jämförbar överlevnad mellan patienter som fick OLT för HCV och de som fick OLT för andra indikationer. Nyare data tyder dock på att HCV-positiva mottagare har signifikant försämrad patient- och allotransplantatöverlevnad efter OLT jämfört med HCV-negativa mottagare. Ungefär 20 % av patienterna med återkommande HCV har cirros 5 år efter OLT.

Försök att behandla HCV-recidiv hos OLT-mottagare har haft begränsad framgång. Ihållande virologiska svar (SVR) har bara setts hos upp till 30 % av patienterna med genotyp 1-infektion, medan SVR har varit högre med 42-46 % för motsvarigheter som inte är transplanterade. Senast har tillägget av telaprevir till pegylerat interferon och ribavirin för att omfatta trippelbehandlingen i den icke-transplanterade HCV-infekterade populationen lett till en signifikant högre fördröjd virologisk respons (SVR) på 75 % jämfört med 44 % som observerats i kontrollarmen. fick pegylerat interferon och ribavirin. Dess biverkningsprofil var acceptabel för att tillåta FDA att godkänna läkemedlet den 23 maj 2011. Det finns dock inga data om effekt och säkerhet av telaprevir hos OLT-mottagare. Faktum är att dess användning i denna population hindras avsevärt av en betydande läkemedelsinteraktion med de viktigaste immunsuppressiva medlen som används i OLT, nämligen takrolimus och ciklosporin. Telaprevir ökar exponeringen för cyslosporin med 4,6 gånger och dess halveringstid med 3,5 gånger. Det ökar takrolimusexponeringen till 70 gånger och dess halveringstid med 4,9 gånger. Det är uppenbart att doserna av dessa immunsuppressiva medel måste justeras i början och slutet av telaprevirbehandlingen.

Det primära syftet med vår studie är att fastställa säkerheten och effekten av pegylerat interferon alfa-2a (Pegasys®), ribavirin och telaprevirbehandling hos levertransplanterade mottagare med hepatit C-recidiv som upprätthålls på ciklosporin eller takrolimus-baserad immunsuppression. Vi antar att trippelterapi kommer att ha bättre varaktiga virologiska svarsfrekvenser än den nuvarande standarden för vård, pegylerat interferon och ribavirin, med en acceptabel biverkningsprofil.

STUDERA DESIGN:

Prospektiv, öppen pilotstudie med ett enda center. Alla patienter kommer att få studieläkemedlet tillsammans med standardregimen för pegylerat interferon och ribavirin.

DOS OCH BEHANDLINGSVARIGHET:

Patienterna kommer att behandlas med pegylerat interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per vecka, ribavirin 800-1200 mg PO per dag (viktbaserat) i 48 veckor. Telaprevir 750 mg PO tid kommer att administreras under de första 12 veckorna. Efter avslutad behandling kommer patienterna att följas i ytterligare 24 veckor för att fastställa ihållande svar.

*Doser lägre än 800 mg/dag kan användas av utredaren till patienter med njurinsufficiens (eftersom ribavirin utsöndras via njurarna), efter utredarens gottfinnande.

FORSKNINGSPROTOKOLL:

Denna prospektiva studie kommer att inkludera patienter som har histologiska bevis på återkommande HCV-infektion som upprätthålls på cyklosporinbaserad immunsuppression.

Patienter som kvalificerar sig för studien kommer att identifieras från levertransplantationskliniken. Patienterna kommer att behandlas med pegylerat interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per vecka, ribavirin 600-1200 mg PO per dag och telaprevir 750 mg tid (Incivek®) i 12 veckor, följt av pegylerat interferon alfa-2a ( Pegasys®) och ribavirin i ytterligare 36 veckor. Patienterna kommer att utvärderas med jämna mellanrum för säkerhet och negativa effekter enligt beskrivningen i schemat för bedömningar (bilaga A). Tillväxtfaktorer som erytropoietin och filgastrim kommer att tillåtas i händelse av att signifikant anemi och trombocytopeni utvecklas under behandlingen, enligt utredarens bedömning.

HCV RNA kommer att mätas vid baslinjen och veckorna 2, 4, 8, 12, 24, 36 och 48 av behandlingen samt under uppföljning. Behandlingssvaret definieras av HCV RNA <1000 IE/ml vid veckorna 4, 8 och 12 av behandlingen, vilket tillåter fortsatt behandling. Telaprevir kommer att avbrytas om HCV-RNA är >1000 IE/ml vid vecka 4 eller 8 av behandlingen, och pegylerat interferon och ribavirin kommer att avbrytas om HCV-RNA fortfarande kan detekteras senast vecka 24 av behandlingen.

Lägsta nivåer av cyklosporin eller takrolimus kommer att beräknas vid baslinjen, dag 1, 2, 3, 4, 5, 8, och fortsätter varannan till var tredje dag. Ciklosporin- eller takrolimusdosen kommer att minskas med 50 % vid baslinjen och dosjusteringar av ciklosporin eller takrolimus kommer att göras för att bibehålla nivån inom det terapeutiska målet. När två på varandra följande nivåer inom det avsedda terapeutiska intervallet har uppnåtts, kommer nivåerna att dras varje vecka under den första månaden och sedan varannan vecka tills behandlingen med telaprevir avslutas. Efter den sista dosen av telaprevir kommer nivåerna av ciklosporin eller takrolimus att dras på dagarna 1, 3, 5, 7 och fortsätta varannan dag, och dosjusteringar av ciklosporin eller takrolimus kommer att göras för att bibehålla nivån inom det avsedda terapeutiska intervallet. När två på varandra följande nivåer inom det riktade terapeutiska intervallet har uppnåtts, kommer nivåerna att dras ut under en vecka och sedan varje månad under upp till vecka 24 av behandlingen. Patienter som fullföljer behandlingen kommer att fortsätta att följas i 24 veckor för att fastställa deras ihållande virologiska svar.

STATISTISK ANALYS:

Detta är en pilotstudie med en arm som utvärderar effektiviteten och säkerheten av trippelterapi vid återkommande HCV. Alla kliniska och laboratoriedata kommer att föras in i en databas. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som proportioner och kontinuerliga variabler kommer att uttryckas i medelvärden.