Пегилированный интерферон, рибавирин, телапревир при инфицировании вирусом гепатита С у реципиентов ортотопической трансплантации печени

ФОН:

Цирроз печени, вызванный ВГС, является наиболее частым показанием для ОТП. К сожалению, рецидив заболевания в аллотрансплантате практически универсален. Спектр рецидивов заболевания варьирует от минимального воспаления до тяжелого холестаза, а также цирроза печени, приводящего к отторжению аллотрансплантата. Предыдущие отчеты указывали на сопоставимую выживаемость между пациентами, получавшими ОТП по поводу ВГС, и теми, кто получал ОТП по другим показаниям. Однако более свежие данные свидетельствуют о том, что у HCV-позитивных реципиентов значительно снижается выживаемость пациентов и аллотрансплантатов после ОТП по сравнению с HCV-отрицательными реципиентами. Приблизительно у 20% пациентов с рецидивирующим ВГС через 5 лет после ОТП развивается цирроз печени.

Попытки лечения рецидива ВГС у реципиентов ОТП имели ограниченный успех. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) наблюдался только у 30% пациентов с инфекцией генотипа 1, тогда как УВО был выше у 42-46% пациентов без трансплантации. Совсем недавно добавление телапревира к пегилированному интерферону и рибавирину для включения тройной терапии в популяции, инфицированной ВГС без трансплантации, привело к значительно более высокому показателю устойчивого вирусологического ответа (УВО) на уровне 75% по сравнению с 44%, наблюдаемыми в контрольной группе, которая получали пегилированный интерферон и рибавирин. Его профиль побочных эффектов был приемлемым, чтобы разрешить FDA одобрить препарат 23 мая 2011 года. Однако данных об эффективности и безопасности телапревира у реципиентов ОТП нет. Фактически, его использование в этой популяции сильно затруднено из-за значительного лекарственного взаимодействия с основными иммунодепрессантами, используемыми в ОТП, а именно с такролимусом и циклоспорином. Телапревир увеличивает экспозицию цислоспорина в 4,6 раза и период его полувыведения в 3,5 раза. Он увеличивает воздействие такролимуса в 70 раз и его период полувыведения в 4,9 раза. Очевидно, что дозы этих иммунодепрессантов необходимо корректировать в начале и в конце терапии телапревиром.

Основная цель нашего исследования — определить безопасность и эффективность терапии пегилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys®), рибавирином и телапревиром у реципиентов печени с рецидивом гепатита С, получающих иммуносупрессию на основе циклоспорина или такролимуса. Мы предполагаем, что тройная терапия будет иметь более высокие показатели стойкого вирусологического ответа, чем текущий стандарт лечения, пегилированный интерферон и рибавирин, с приемлемым профилем побочных эффектов.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Проспективное открытое пилотное исследование в одном центре. Все пациенты будут получать исследуемый препарат вместе со стандартной схемой приема пегилированного интерферона и рибавирина.

ДОЗИРОВКА ПРЕПАРАТА И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ:

Пациентов будут лечить пегилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys®) 180 мкг подкожно в неделю, рибавирином 800-1200 мг перорально в день (в зависимости от веса) в течение 48 недель. Телапревир 750 мг перорально 3 раза в день будет вводиться в течение первых 12 недель. После завершения терапии пациенты будут наблюдаться еще в течение 24 недель, чтобы определить устойчивый ответ.

*Дозы ниже 800 мг/сутки могут быть использованы исследователем у пациентов с почечной недостаточностью (поскольку рибавирин выводится почками) по усмотрению исследователя.

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В это проспективное исследование будут включены пациенты с гистологическими признаками рецидивирующей инфекции ВГС, получающие иммуносупрессивную терапию на основе циклоспорина.

Пациенты, подходящие для участия в исследовании, будут определены в Клинике трансплантации печени. Пациентов будут лечить пегилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys®) 180 мкг п/к в неделю, рибавирином 600-1200 мг перорально в день и телапревиром 750 мг 3 раза в день (Incivek®) в течение 12 недель, а затем пегилированным интерфероном альфа-2а. Пегасис®) и рибавирин еще на 36 недель. Пациенты будут оцениваться через определенные промежутки времени на предмет безопасности и побочных эффектов, как указано в Графике оценок (Приложение А). Факторы роста, такие как эритропоэтин и филгастрим, будут разрешены в случае развития выраженной анемии и тромбоцитопении во время терапии по усмотрению исследователя.

РНК HCV будет измеряться на исходном уровне и через 2, 4, 8, 12, 24, 36 и 48 недель терапии, а также во время последующего наблюдения. Ответ на терапию определяется уровнем РНК ВГС <1000 МЕ/мл на 4, 8 и 12 неделе терапии, что позволяет продолжить лечение. Если РНК ВГС >1000 МЕ/мл на 4-й или 8-й неделе терапии, прием телапревира прекращают, а пегилированный интерферон и рибавирин отменяют, если РНК ВГС все еще определяется к 24-й неделе терапии.

Минимальные уровни циклоспорина или такролимуса будут определяться на исходном уровне, в дни 1, 2, 3, 4, 5, 8, и будут продолжаться каждые 2-3 дня. Доза циклоспорина или такролимуса будет снижена на 50% в начале исследования, а доза циклоспорина или такролимуса будет корректироваться для поддержания уровня в пределах целевого терапевтического диапазона. После достижения двух последовательных уровней в пределах целевого терапевтического диапазона уровни будут определяться еженедельно в течение первого месяца, а затем раз в две недели до окончания лечения телапревиром. После последней дозы телапревира уровни циклоспорина или такролимуса будут определяться в дни 1, 3, 5, 7 и продолжаться через день, а корректировка дозы циклоспорина или такролимуса будет производиться для поддержания уровня в пределах целевого терапевтического диапазона. После достижения двух последовательных уровней в пределах целевого терапевтического диапазона уровни будут определяться через неделю, а затем ежемесячно до 24-й недели терапии. Пациенты, завершившие терапию, будут продолжать наблюдаться в течение 24 недель, чтобы определить их устойчивый вирусологический ответ.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ:

Это пилотное исследование с одной группой, в котором оценивается эффективность и безопасность тройной терапии при рецидивирующем ВГС. Все клинические и лабораторные данные будут внесены в компьютерную базу данных. Категориальные переменные будут выражены в виде долей, а непрерывные переменные будут выражены в средних значениях.