Pegyloitu interferoni, ribaviriini, telapreviiri hepatiitti C -virusinfektiossa ortotooppisilla maksansiirron saajilla

TAUSTA:

HCV:n aiheuttama kirroosi on yleisin OLT:n indikaatio. Valitettavasti taudin uusiutuminen allograftissa on käytännössä yleistä. Taudin uusiutumisen kirjo vaihtelee minimaalisesta tulehduksesta vakavaan kolestaasiin sekä kirroosiin, joka johtaa allograftin epäonnistumiseen. Aiemmat raportit osoittivat vertailukelpoisen eloonjäämisasteen potilaiden välillä, jotka saivat OLT:tä HCV:n vuoksi, ja niiden potilaiden välillä, jotka saivat OLT:tä muihin käyttöaiheisiin. Uusimmat tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että HCV-positiivisilla vastaanottajilla on merkittävästi heikentynyt potilaan ja allograftin eloonjääminen OLT:n jälkeen verrattuna HCV-negatiivisiin vastaanottajiin. Noin 20 %:lla potilaista, joilla on uusiutuva HCV, on kirroosi 5 vuoden kuluttua OLT:sta.

Yritykset hoitaa HCV:n uusiutumista OLT:n saajilla ovat olleet vähäisiä. Pitkäkestoisia virologisia vasteita (SVR) on havaittu vain 30 %:lla potilaista, joilla on genotyypin 1 infektio, kun taas SVR on ollut korkeampi, 42–46 % potilailla, joilla ei ole siirtoa. Äskettäin telapreviirin lisääminen pegyloituun interferoniin ja ribaviriiniin kolmoishoidon kattamiseksi ei-transplantoituneella HCV-infektoituneella populaatiolla on johtanut merkittävästi korkeampaan, 75 %:iin, verrattuna 44 %:iin, joka havaittiin kontrolliryhmässä. sai pegyloitua interferonia ja ribaviriinia. Sen sivuvaikutusprofiili oli hyväksyttävä, jotta FDA saattoi hyväksyä lääkkeen 23. toukokuuta 2011. Tietoja telapreviirin tehosta ja turvallisuudesta OLT-potilailla ei kuitenkaan ole. Itse asiassa sen käyttöä tässä populaatiossa haittaa suuresti merkittävä lääkeainevuorovaikutus tärkeimpien OLT:ssa käytettyjen immunosuppressiivisten aineiden, nimittäin takrolimuusin ja syklosporiinin, kanssa. Telapreviiri lisää syslosporiinialtistusta 4,6-kertaiseksi ja sen puoliintumisaikaa 3,5-kertaiseksi. Se lisää takrolimuusialtistusta 70-kertaiseksi ja sen puoliintumisaikaa 4,9-kertaiseksi. On selvää, että näiden immunosuppressiivisten aineiden annoksia on säädettävä telapreviirihoidon alussa ja lopussa.

Tutkimuksemme ensisijaisena tavoitteena on määrittää pegyloidun interferoni alfa-2a:n (Pegasys®), ribaviriinin ja telapreviirihoidon turvallisuus ja tehokkuus maksansiirtopotilailla, joilla on uusiutunut hepatiitti C ja joita ylläpidetään syklosporiinilla tai takrolimuusipohjaisella immunosuppressiolla. Oletamme, että kolmoishoidolla on parempi virologinen vaste kuin nykyisellä hoitostandardilla, pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinilla, ja sen sivuvaikutusprofiili on hyväksyttävä.

SUUNNITTELU:

Prospektiivinen, avoin, yhden keskuksen pilottitutkimus. Kaikki potilaat saavat tutkimuslääkettä yhdessä pegyloidun interferonin ja ribaviriinin tavanomaisen hoito-ohjelman kanssa.

LÄÄKEANNOS JA HOIDON KESTO:

Potilaita hoidetaan pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla (Pegasys®) 180 mcg SQ viikossa, ribaviriinilla 800-1200 mg PO per päivä (painon perusteella) 48 viikon ajan. Telaprevir 750 mg PO tid annetaan ensimmäisten 12 viikon ajan. Hoidon päätyttyä potilaita seurataan vielä 24 viikon ajan jatkuvan vasteen määrittämiseksi.

*Tutkija voi käyttää munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille pienempiä annoksia kuin 800 mg/vrk (koska ribaviriini erittyy munuaisten kautta), tutkijan harkinnan mukaan.

TUTKIMUSPROTOKOLLA:

Tämä prospektiivinen tutkimus koskee potilaita, joilla on histologisia todisteita toistuvasta HCV-infektiosta ja joita ylläpidetään syklosporiinipohjaisella immunosuppressiolla.

Potilaat, jotka ovat oikeutettuja tutkimukseen, tunnistetaan maksansiirtoklinikalta. Potilaita hoidetaan pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla (Pegasys®) 180 mcg SQ viikossa, ribaviriinilla 600-1200 mg PO päivässä ja telaprevirilla 750 mg tid (Incivek®) 12 viikon ajan, mitä seuraa pegyloitu interferoni alfa-2a ( Pegasys®) ja ribaviriinin kanssa vielä 36 viikon ajan. Potilaiden turvallisuus ja haittavaikutukset arvioidaan säännöllisin väliajoin arviointitaulukon (Liite A) mukaisesti. Kasvutekijät, kuten erytropoietiini ja filgastriimi, sallitaan tutkijan harkinnan mukaan, jos merkittävää anemiaa ja trombosytopeniaa kehittyy hoidon aikana.

HCV-RNA mitataan lähtötilanteessa ja hoidon viikoilla 2, 4, 8, 12, 24, 36 ja 48 sekä seurannan aikana. Hoitovasteen määrittelee HCV RNA <1000 IU/ml hoitoviikoilla 4, 8 ja 12, mikä mahdollistaa hoidon jatkamisen. Telapreviiri lopetetaan, jos HCV-RNA on >1000 IU/ml 4. tai 8. hoitoviikolla, ja pegyloidun interferonin ja ribaviriinin käyttö keskeytetään, jos HCV-RNA on edelleen havaittavissa hoitoviikolle 24 mennessä.

Syklosporiinin tai takrolimuusin vähimmäistasot mitataan lähtötilanteessa päivinä 1, 2, 3, 4, 5, 8 ja niitä jatketaan 2-3 päivän välein. Siklosporiinin tai takrolimuusin annosta leikataan 50 %:lla lähtötilanteessa, ja siklosporiinin tai takrolimuusin annosta muutetaan tason säilyttämiseksi terapeuttisella tavoitealueella. Kun kaksi peräkkäistä tasoa tavoitealueella on saavutettu, tasot lasketaan viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja sitten kahdesti viikossa telapreviirihoidon loppuun asti. Viimeisen telapreviiriannoksen jälkeen siklosporiini- tai takrolimuusipitoisuudet mitataan päivinä 1, 3, 5, 7 ja niitä jatketaan joka toinen päivä, ja siklosporiinin tai takrolimuusin annosta muutetaan, jotta taso pysyy terapeuttisella tavoitealueella. Kun kaksi peräkkäistä tasoa on saavutettu kohdennetulla terapeuttisella alueella, tasot lasketaan viikon kuluttua ja sen jälkeen kuukausittain hoidon viikkoon 24 asti. Hoidon saaneiden potilaiden seurantaa jatketaan 24 viikon ajan jatkuvan virologisen vasteen määrittämiseksi.

TILASTOLLINEN ANALYYSI:

Tämä on yhden haaran pilottitutkimus, jossa arvioidaan kolmoishoidon tehoa ja turvallisuutta uusiutuvassa HCV:ssä. Kaikki kliiniset ja laboratoriotiedot syötetään tietokonetietokantaan. Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​suhteina ja jatkuvat muuttujat keskiarvoina.