Interféron pégylé, ribavirine, télaprévir dans l'infection par le virus de l'hépatite C chez les receveurs de greffe de foie orthotopique

ARRIÈRE-PLAN:

La cirrhose due au VHC est l'indication la plus courante du BTA. Malheureusement, la récurrence de la maladie dans l'allogreffe est pratiquement universelle. Le spectre de récurrence de la maladie va d'une inflammation minime à une cholestase sévère en passant par la cirrhose, conduisant à l'échec de l'allogreffe. Des rapports antérieurs indiquaient un taux de survie comparable entre les patients qui avaient reçu l'OLT pour le VHC et ceux qui avaient reçu l'OLT pour d'autres indications. Cependant, des données plus récentes suggèrent que les receveurs positifs pour le VHC présentent une altération significative de la survie du patient et de l'allogreffe après l'OLT par rapport aux receveurs négatifs pour le VHC. Environ 20 % des patients atteints d'une récidive du VHC ont une cirrhose 5 ans après le BTA.

Les tentatives de traitement de la récidive du VHC chez les bénéficiaires du BTA ont eu un succès limité. Des réponses virologiques soutenues (RVS) n'ont été observées que chez jusqu'à 30 % des patients infectés par le génotype 1, alors que la RVS a été plus élevée à 42-46 % pour les homologues non transplantés. Plus récemment, l'ajout du télaprévir à l'interféron pégylé et à la ribavirine pour constituer la trithérapie dans la population infectée par le VHC non transplanté a conduit à un taux de réponse virologique soutenue (RVS) significativement plus élevé de 75 % par rapport aux 44 % observés dans le bras témoin qui ont reçu de l'interféron pégylé et de la ribavirine. Son profil d'effets secondaires était acceptable pour permettre à la FDA d'approuver le médicament le 23 mai 2011. Cependant, il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et l'innocuité du télaprévir chez les receveurs de BTA. En effet, son utilisation dans cette population est fortement entravée par une importante interaction médicamenteuse avec les principaux agents immunosuppresseurs utilisés dans le TCO, à savoir le tacrolimus et la cyclosporine. Le télaprévir augmente l'exposition à la cyslosporine de 4,6 fois et sa demi-vie de 3,5 fois. Il augmente l'exposition au tacrolimus de 70 fois et sa demi-vie de 4,9 fois. Il est clair que les doses de ces agents immunosuppresseurs doivent être ajustées au début et à la fin du traitement par télaprévir.

L'objectif principal de notre étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité du traitement par l'interféron alfa-2a pégylé (Pegasys®), la ribavirine et le télaprévir chez les receveurs de greffe du foie présentant une récidive de l'hépatite C qui sont maintenus sous immunosuppression à base de cyclosporine ou de tacrolimus. Nous émettons l'hypothèse que la trithérapie aura de meilleurs taux de réponse virologique soutenue que la norme de soins actuelle, l'interféron pégylé et la ribavirine, avec un profil d'effets secondaires acceptable.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Étude pilote prospective, ouverte, monocentrique. Tous les patients recevront le médicament à l'étude avec le régime standard d'interféron pégylé et de ribavirine.

DOSE DE MÉDICAMENT ET DURÉE DU TRAITEMENT :

Les patients seront traités par interféron pégylé alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ par semaine, ribavirine 800-1 200 mg PO par jour (en fonction du poids) pendant 48 semaines. Le télaprévir 750 mg PO tid sera administré pendant les 12 premières semaines. Une fois le traitement terminé, les patients seront suivis pendant 24 semaines supplémentaires pour déterminer la réponse soutenue.

*Des doses inférieures à 800 mg/jour peuvent être utilisées par l'investigateur chez les patients présentant une insuffisance rénale (car la ribavirine est excrétée par les reins), à la discrétion de l'investigateur.

PROTOCOLE DE RECHERCHE :

Cette étude prospective inclura des patients qui présentent des signes histologiques d'infection récurrente par le VHC et qui sont maintenus sous immunosuppression à base de cyclosporine.

Les patients qui se qualifient pour l'étude seront identifiés à partir de la clinique de transplantation hépatique. Les patients seront traités avec de l'interféron alfa-2a pégylé (Pegasys®) 180 mcg SQ par semaine, de la ribavirine 600-1200 mg PO par jour et du télaprévir 750 mg tid (Incivek®) pendant 12 semaines, suivis d'interféron alfa-2a pégylé ( Pegasys®) et la ribavirine pendant encore 36 semaines. Les patients seront évalués à intervalles réguliers pour la sécurité et les effets indésirables, comme indiqué dans le calendrier des évaluations (annexe A). Des facteurs de croissance tels que l'érythropoïétine et le filgastrim seront autorisés dans le cas où une anémie et une thrombocytopénie importantes se développeraient pendant le traitement, à la discrétion de l'investigateur.

L'ARN du VHC sera mesuré au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36 et 48 du traitement ainsi qu'au cours du suivi. La réponse au traitement est définie par un taux d'ARN du VHC < 1 000 UI/ml aux semaines 4, 8 et 12 du traitement, ce qui permettra la poursuite du traitement. Le télaprévir sera arrêté si l'ARN du VHC est > 1 000 UI/ml aux semaines 4 ou 8 du traitement, et l'interféron pégylé et la ribavirine seront arrêtés si l'ARN du VHC est toujours détectable à la semaine 24 du traitement.

Les concentrations minimales de cyclosporine ou de tacrolimus seront prélevées au départ, jours 1, 2, 3, 4, 5, 8, et à poursuivre tous les 2-3 jours. La dose de cyclosporine ou de tacrolimus sera réduite de 50 % au départ et des ajustements de dose de cyclosporine ou de tacrolimus seront effectués pour maintenir le niveau dans la plage thérapeutique ciblée. Une fois que deux niveaux consécutifs dans la fourchette thérapeutique ciblée ont été atteints, les niveaux seront tirés chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines jusqu'à la fin du traitement par le télaprévir. Après la dernière dose de télaprévir, les niveaux de cyclosporine ou de tacrolimus seront prélevés aux jours 1, 3, 5, 7 et à poursuivre tous les deux jours, et des ajustements de dose de cyclosporine ou de tacrolimus seront effectués pour maintenir le niveau dans la plage thérapeutique ciblée. Une fois que deux niveaux consécutifs dans la plage thérapeutique ciblée ont été atteints, les niveaux seront établis en une semaine, puis tous les mois jusqu'à la semaine 24 de traitement. Les patients qui terminent le traitement continueront d'être suivis pendant 24 semaines pour déterminer leur réponse virologique soutenue.

ANALYSES STATISTIQUES:

Il s'agit d'une étude pilote à un seul bras qui évalue l'efficacité et l'innocuité de la trithérapie dans le VHC récurrent. Toutes les données cliniques et de laboratoire seront saisies dans une base de données informatique. Les variables catégorielles seront exprimées en proportions et les variables continues seront exprimées en valeurs moyennes.