Interferon peguilado, ribavirina, telaprevir na infecção pelo vírus da hepatite C em receptores de transplante hepático ortotópico

FUNDO:

A cirrose por HCV é a indicação mais comum para OLT. Infelizmente, a recorrência da doença no aloenxerto é virtualmente universal. O espectro da recorrência da doença varia de inflamação mínima a colestase grave, bem como cirrose, levando à falência do aloenxerto. Relatórios anteriores indicaram uma taxa de sobrevivência comparável entre pacientes que receberam OLT para HCV e aqueles que receberam OLT para outras indicações. Dados mais recentes, no entanto, sugeriram que os receptores HCV-positivos prejudicaram significativamente a sobrevida do paciente e do aloenxerto após o OLT em comparação com os receptores HCV-negativos. Aproximadamente 20% dos pacientes com HCV recorrente apresentam cirrose 5 anos após o OLT.

As tentativas de tratar a recorrência do HCV em receptores de OLT tiveram sucesso limitado. As respostas virológicas sustentadas (SVR) foram observadas apenas em até 30% dos pacientes com infecção pelo genótipo 1, enquanto a SVR foi maior em 42-46% para contrapartes não transplantadas. Mais recentemente, a adição de telaprevir ao interferon peguilado e ribavirina para incluir a terapia tripla na população infectada pelo VHC não transplantada levou a uma taxa de resposta virológica sustentada (SVR) significativamente mais alta de 75% quando comparada a 44% observada no braço de controle que receberam interferon peguilado e ribavirina. Seu perfil de efeitos colaterais era aceitável para permitir que o FDA aprovasse o medicamento em 23 de maio de 2011. No entanto, não existem dados sobre a eficácia e segurança do telaprevir em receptores de OLT. De facto, a sua utilização nesta população é fortemente dificultada por uma interação medicamentosa significativa com os principais agentes imunossupressores utilizados no TOF, nomeadamente o tacrolimus e a ciclosporina. O telaprevir aumenta a exposição à cislosporina em 4,6 vezes e sua meia-vida em 3,5 vezes. Aumenta a exposição ao tacrolimus em 70 vezes e sua meia-vida em 4,9 vezes. Claramente, as doses desses agentes imunossupressores precisam ser ajustadas no início e no final da terapia com telaprevir.

O principal objetivo do nosso estudo é determinar a segurança e a eficácia da terapia com interferon peguilado alfa-2a (Pegasys®), ribavirina e telaprevir em receptores de transplante de fígado com recorrência de hepatite C mantidos com imunossupressão baseada em ciclosporina ou tacrolimo. Nossa hipótese é que a terapia tripla terá melhores taxas de resposta virológica sustentada do que o padrão atual de tratamento, interferon peguilado e ribavirina, com um perfil de efeitos colaterais aceitável.

DESIGN DE ESTUDO:

Estudo piloto prospectivo, aberto e de centro único. Todos os pacientes receberão o medicamento do estudo junto com o regime padrão de interferon peguilado e ribavirina.

DOSE DO MEDICAMENTO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO:

Os pacientes serão tratados com interferon peguilado alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ por semana, ribavirina 800-1200 mg PO por dia (com base no peso) por 48 semanas. Telaprevir 750 mg PO tid será administrado nas primeiras 12 semanas. Após a conclusão da terapia, os pacientes serão acompanhados por mais 24 semanas para determinar a resposta sustentada.

*Doses inferiores a 800 mg/dia podem ser usadas pelo investigador em pacientes com insuficiência renal (uma vez que a ribavirina é excretada pelos rins), a critério do investigador.

PROTOCOLO DE PESQUISA:

Este estudo prospectivo incluirá pacientes com evidência histológica de infecção recorrente por HCV que são mantidos em imunossupressão baseada em ciclosporina.

Os pacientes que se qualificarem para o estudo serão identificados na Clínica de Transplante de Fígado. Os pacientes serão tratados com interferon peguilado alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ por semana, ribavirina 600-1200 mg PO por dia e telaprevir 750 mg três vezes ao dia (Incivek®) por 12 semanas, seguido por interferon peguilado alfa-2a ( Pegasys®) e ribavirina por mais 36 semanas. Os pacientes serão avaliados em intervalos periódicos quanto à segurança e efeitos adversos conforme delineado no Cronograma de Avaliações (Apêndice A). Fatores de crescimento, como eritropoetina e filastrim, serão permitidos no caso de anemia e trombocitopenia significativas se desenvolverem durante a terapia, a critério do investigador.

O RNA do HCV será medido no início e nas semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36 e 48 da terapia, bem como durante o acompanhamento. A resposta à terapia é definida por HCV RNA <1000 UI/ml nas semanas 4, 8 e 12 de terapia, o que permitirá a continuação do tratamento. O telaprevir será descontinuado se o RNA do VHC for >1.000 UI/ml nas semanas 4 ou 8 da terapia, e o interferon peguilado e a ribavirina serão descontinuados se o RNA do VHC ainda for detectável na semana 24 da terapia.

Os níveis mínimos de ciclosporina ou tacrolimus serão medidos na linha de base, dias 1,2, 3, 4,5, 8, e continuarão a cada 2-3 dias. A dose de ciclosporina ou tacrolimus será reduzida em 50% na linha de base e ajustes de dose de ciclosporina ou tacrolimus serão feitos para manter o nível dentro da faixa terapêutica alvo. Uma vez alcançados dois níveis consecutivos dentro do intervalo terapêutico alvo, os níveis serão medidos semanalmente durante o primeiro mês e depois quinzenalmente até ao final do tratamento com telaprevir. Após a última dose de telaprevir, os níveis de ciclosporina ou tacrolimus serão medidos nos dias 1, 3, 5, 7 e continuados em dias alternados, e ajustes de dose de ciclosporina ou tacrolimus serão feitos para manter o nível dentro da faixa terapêutica alvo. Uma vez alcançados dois níveis consecutivos dentro do intervalo terapêutico alvo, os níveis serão obtidos numa semana e depois mensalmente até à 24ª semana de terapia. Os pacientes que concluírem a terapia continuarão a ser acompanhados por 24 semanas para determinar sua resposta virológica sustentada.

ANÁLISE ESTATÍSTICA:

Este é um estudo piloto de braço único que avalia a eficácia e segurança da terapia tripla em HCV recorrente. Todos os dados clínicos e laboratoriais serão inseridos em um banco de dados de computador. Variáveis ​​categóricas serão expressas como proporções e variáveis ​​contínuas serão expressas em valores médios.