Pegilált interferon, ribavirin, telaprevir hepatitis C vírusfertőzésben ortotopikus májtranszplantált betegeknél

HÁTTÉR:

A HCV okozta cirrhosis az OLT leggyakoribb indikációja. Sajnos a betegség kiújulása az allograftban gyakorlatilag univerzális. A betegség kiújulásának spektruma a minimális gyulladástól a súlyos cholestasisig, valamint az allograft kudarcához vezető cirrhosisig terjed. A korábbi jelentések összehasonlítható túlélési arányt jeleztek a HCV miatt OLT-t kapó betegek és az egyéb indikációk miatt OLT-t kapó betegek között. Az újabb adatok azonban azt sugallják, hogy a HCV-pozitív recipienseknél szignifikánsan csökkent a betegek és az allograft túlélése az OLT-t követően, összehasonlítva a HCV-negatív recipiensekkel. A visszatérő HCV-ben szenvedő betegek körülbelül 20%-a cirrhosisban szenved az OLT után 5 évvel.

Az OLT-betegeknél a HCV kiújulásának kezelésére tett kísérletek korlátozott sikerrel jártak. Tartós virológiai választ (SVR) csak az 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő betegek legfeljebb 30%-ánál észleltek, míg az SVR magasabb, 42-46%-os volt a nem transzplantált társaiknál. Legutóbb a telaprevir hozzáadása pegilált interferonhoz és ribavirinhez, hogy a hármas terápiát tartalmazza a nem transzplantált HCV-fertőzött populációban, jelentősen magasabb, 75%-os tartós virológiai válaszarányt (SVR) eredményezett a kontroll karban megfigyelt 44%-hoz képest. pegilált interferont és ribavirint kapott. Mellékhatás-profilja elfogadható volt ahhoz, hogy az FDA 2011. május 23-án jóváhagyja a gyógyszert. Nincsenek azonban adatok a telaprevir hatásosságáról és biztonságosságáról OLT-ben részesülőknél. Valójában ebben a populációban való alkalmazását nagymértékben hátráltatja a jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás az OLT-ben használt fő immunszuppresszív szerekkel, nevezetesen a takrolimuszszal és a ciklosporinnal. A telaprevir 4,6-szorosára növeli a ciszlosporin expozícióját, és 3,5-szeresére növeli a felezési idejét. A takrolimusz expozíciót 70-szeresére, felezési idejét pedig 4,9-szeresére növeli. Nyilvánvaló, hogy ezen immunszuppresszív szerek adagját a telaprevir-terápia kezdetén és végén módosítani kell.

Vizsgálatunk elsődleges célja a pegilált interferon alfa-2a (Pegasys®), ribavirin és telaprevir terápia biztonságosságának és hatékonyságának meghatározása hepatitis C recidívában szenvedő, ciklosporin vagy takrolimusz alapú immunszuppresszió mellett fenntartott májtranszplantált recipienseknél. Feltételezzük, hogy a hármas terápia tartósabb virológiai válaszarányokkal rendelkezik, mint a jelenlegi standard ellátás, a pegilált interferon és ribavirin, elfogadható mellékhatásprofillal.

DIZÁJNT TANULNI:

Prospektív, nyílt elnevezésű, egyközpontú kísérleti tanulmány. Minden beteg megkapja a vizsgálati gyógyszert a standard pegilált interferon és ribavirin kezelési rend mellett.

GYÓGYSZER-ADAG ÉS A KEZELÉS IDŐTARTAMA:

A betegeket pegilált interferon alfa-2a-val (Pegasys®) 180 mcg SQ hetente, ribavirint 800-1200 mg PO naponta (tömeg alapján) kezelik 48 héten keresztül. A Telaprevir 750 mg PO 3 alkalommal kerül beadásra az első 12 hétben. A kezelés befejezése után a betegeket további 24 hétig követik a tartós válasz megállapítása érdekében.

*A vizsgáló belátása szerint 800 mg/napnál kisebb adagokat is alkalmazhat veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (mivel a ribavirin a vesén keresztül választódik ki).

KUTATÁSI PROTOKOLL:

Ebben a prospektív vizsgálatban olyan betegeket vonnak be, akiknek szövettani bizonyítéka van a visszatérő HCV-fertőzésre, és akiknél ciklosporin alapú immunszuppressziót tartanak fenn.

A vizsgálatban részt vevő betegeket a májtranszplantációs klinikán azonosítják. A betegeket pegilált interferon alfa-2a-val (Pegasys®) heti 180 mcg SQ-val, napi 600-1200 mg ribavirinnel és naponta háromszor 750 mg telaprevirrel (Incivek®) kezelik 12 héten keresztül, majd pegilált interferon alfa-2a-t ( Pegasys®) és ribavirin további 36 hétig. A betegeket rendszeres időközönként értékelik a biztonságosság és a káros hatások szempontjából, az Értékelési ütemtervben (A. függelék) leírtak szerint. A növekedési faktorok, mint például az eritropoetin és a filgastrim, a vizsgálatot végző személy döntése alapján megengedettek abban az esetben, ha a terápia során jelentős anémia és thrombocytopenia alakul ki.

A HCV RNS-t a kiinduláskor és a terápia 2., 4., 8., 12., 24., 36. és 48. hetében, valamint az utánkövetés során mérik. A terápiára adott választ az határozza meg, hogy a HCV RNS <1000 NE/ml a terápia 4., 8. és 12. hetében, ami lehetővé teszi a kezelés folytatását. A telaprevir adását abba kell hagyni, ha a HCV RNS >1000 NE/ml a kezelés 4. vagy 8. hetében, és a pegilált interferon és ribavirin adását abba kell hagyni, ha a kezelés 24. hetében a HCV RNS továbbra is kimutatható.

A ciklosporin vagy a takrolimusz minimális szintjeit a kiinduláskor, az 1., 2., 3., 4., 5., 8. napon kell megmérni, és ezt 2-3 naponta kell folytatni. A ciklosporin vagy a takrolimusz adagját a kiinduláskor 50%-kal csökkentik, és a ciklosporin vagy a takrolimusz dózisát módosítják, hogy a szint a megcélzott terápiás tartományon belül maradjon. Ha a megcélzott terápiás tartományon belül két egymást követő szintet sikerült elérni, a szinteket az első hónapban hetente, majd a telaprevir-kezelés végéig kéthetente kell meghatározni. A telaprevir utolsó adagját követően a ciklosporin vagy a takrolimusz szinteket az 1., 3., 5., 7. napon le kell mérni, és minden második napon folytatni kell, és a ciklosporin vagy a takrolimusz adagját módosítani kell, hogy a szint a megcélzott terápiás tartományon belül maradjon. Ha a megcélzott terápiás tartományon belül két egymást követő szintet elérték, a szinteket egy héten belül, majd havonta levonják a terápia 24. hetéig. A kezelést befejező betegeket 24 hétig követik, hogy meghatározzák tartós virológiai válaszukat.

STATISZTIKAI ANALÍZIS:

Ez egy kísérleti, egykarú vizsgálat, amely a hármas terápia hatékonyságát és biztonságosságát értékeli visszatérő HCV-ben. Minden klinikai és laboratóriumi adat bekerül egy számítógépes adatbázisba. A kategorikus változókat arányokban, a folytonos változókat pedig átlagértékekkel fejezzük ki.