聚乙二醇干扰素、利巴韦林、特拉匹韦治疗原位肝移植受者丙型肝炎病毒感染

背景：

HCV 肝硬化是 OLT 最常见的指征。 不幸的是，同种异体移植物中的疾病复发实际上是普遍的。 疾病复发的范围从轻微炎症到严重胆汁淤积以及肝硬化，导致同种异体移植物失败。 以前的报告表明，接受 OLT 治疗 HCV 的患者与接受 OLT 治疗其他适应症的患者的生存率相当。 然而，最近的数据表明，与 HCV 阴性接受者相比，HCV 阳性接受者在 OLT 后显着降低了患者和同种异体移植物的存活率。 大约 20% 的复发性 HCV 患者在 OLT 后 5 年发生肝硬化。

治疗 OLT 接受者 HCV 复发的尝试取得了有限的成功。 持续病毒学反应 (SVR) 仅见于 30% 的基因型 1 感染患者，而非移植患者的 SVR 更高，为 42-46%。 最近，将 telaprevir 添加到聚乙二醇干扰素和利巴韦林中以构成非移植 HCV 感染人群的三联疗法，与对照组中观察到的 44% 相比，显着更高的持续病毒学应答率 (SVR) 为 75%接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林。 它的副作用是可以接受的，因此 FDA 于 2011 年 5 月 23 日批准了该药物。 然而，尚无关于特拉匹韦在 OLT 受者中的疗效和安全性的数据。 事实上，它在这一人群中的使用受到与 OLT 中使用的主要免疫抑制剂（即他克莫司和环孢菌素）显着的药物相互作用的极大阻碍。 Telaprevir 使 cyslosporine 暴露增加 4.6 倍，其半衰期增加 3.5 倍。 它使他克莫司的暴露量增加 70 倍，其半衰期增加 4.9 倍。 显然，这些免疫抑制剂的剂量需要在特拉匹韦治疗开始和结束时进行调整。

我们研究的主要目的是确定聚乙二醇化干扰素 alfa-2a (Pegasys®)、利巴韦林和特拉匹韦治疗在丙型肝炎复发的肝移植受者中的安全性和有效性，这些受者维持环孢素或他克莫司为基础的免疫抑制。 我们假设三联疗法比目前的护理标准聚乙二醇干扰素和利巴韦林具有更好的持续病毒学应答率，并且具有可接受的副作用。

学习规划：

前瞻性、开放标签、单中心试点研究。 所有患者将接受研究药物以及聚乙二醇干扰素和利巴韦林的标准方案。

药物剂量和治疗持续时间：

患者将接受聚乙二醇干扰素 alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ 每周治疗，利巴韦林 800-1200 mg PO 每天（基于体重），持续 48 周。 前 12 周将给予 Telaprevir 750 mg PO tid。 治疗完成后，将对患者进行另外 24 周的随访以确定持续反应。

*根据研究者的判断，研究者可在肾功能不全患者中使用低于 800 mg/天的剂量（因为利巴韦林经肾脏排泄）。

研究方案：

这项前瞻性研究将包括具有复发性 HCV 感染的组织学证据并维持基于环孢菌素的免疫抑制的患者。

符合研究资格的患者将从肝脏移植诊所确定。 患者将接受每周 180 mcg SQ 聚乙二醇干扰素 alfa-2a (Pegasys®)、每天 600-1200 mg PO 利巴韦林和特拉匹韦 750 mg tid (Incivek®) 治疗 12 周，然后接受聚乙二醇干扰素 alfa-2a ( Pegasys®) 和利巴韦林再服用 36 周。 将按照评估时间表（附录 A）中的规定，定期评估患者的安全性和不良反应。 如果在治疗过程中出现严重贫血和血小板减少症，研究人员会酌情允许使用促红细胞生成素和非胃泌素等生长因子。

将在基线和治疗的第 2、4、8、12、24、36 和 48 周以及随访期间测量 HCV RNA。 对治疗的反应定义为在治疗的第 4、8 和 12 周时 HCV RNA <1000 IU/ml，这将允许继续治疗。 如果在治疗第 4 周或第 8 周时 HCV RNA >1000 IU/ml，将停用特拉匹韦，如果在治疗第 24 周时仍可检测到 HCV RNA，则将停用聚乙二醇干扰素和利巴韦林。

将在基线、第 1、2、3、4、5、8 天绘制环孢菌素或他克莫司谷水平，并每 2-3 天继续绘制。 环孢素或他克莫司的剂量将在基线时减少 50%，并调整环孢素或他克莫司的剂量以将水平维持在目标治疗范围内。 一旦达到目标治疗范围内的两个连续水平，将在第一个月每周绘制一次水平，然后每两周绘制一次，直到 telaprevir 治疗结束。 在最后一次服用特拉匹韦后，将在第 1、3、5、7 天绘制环孢素或他克莫司的水平，并每隔一天继续一次，并调整环孢素或他克莫司的剂量以将水平维持在目标治疗范围内。 一旦达到目标治疗范围内的两个连续水平，将在一周内绘制水平，然后在治疗的第 24 周内每月绘制一次。 完成治疗的患者将继续随访 24 周，以确定他们的持续病毒学反应。

统计分析：

这是一项单臂试验性研究，评估三联疗法在复发性 HCV 中的疗效和安全性。 所有临床和实验室数据都将输入计算机数据库。 分类变量将以比例表示，连续变量将以平均值表示。