Interferón pegilado, ribavirina, telaprevir en la infección por el virus de la hepatitis C en receptores de trasplante hepático ortotópico

FONDO:

La cirrosis por VHC es la indicación más común para OLT. Desafortunadamente, la recurrencia de la enfermedad en el aloinjerto es virtualmente universal. El espectro de recurrencia de la enfermedad varía desde una inflamación mínima hasta una colestasis grave y cirrosis, lo que conduce al fracaso del aloinjerto. Los informes anteriores indicaron una tasa de supervivencia comparable entre los pacientes que recibieron OLT para el VHC y los que recibieron OLT para otras indicaciones. Sin embargo, datos más recientes sugirieron que los receptores positivos para el VHC tienen una supervivencia significativamente menor del paciente y del aloinjerto después de la OLT en comparación con los receptores negativos para el VHC. Aproximadamente el 20 % de los pacientes con VHC recurrente tienen cirrosis a los 5 años del THO.

Los intentos de tratar la recurrencia del VHC en los receptores de OLT han tenido un éxito limitado. Las respuestas virológicas sostenidas (RVS) solo se han observado en hasta el 30 % de los pacientes con infección por el genotipo 1, mientras que la RVS ha sido superior al 42-46 % en los pacientes no trasplantados. Más recientemente, la adición de telaprevir al interferón pegilado y la ribavirina para formar parte de la terapia triple en la población infectada por el VHC no trasplantada ha llevado a una tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) significativamente más alta del 75 % en comparación con el 44 % observado en el grupo de control que recibió interferón pegilado y ribavirina. Su perfil de efectos secundarios fue aceptable para permitir que la FDA aprobara el medicamento el 23 de mayo de 2011. Sin embargo, no hay datos sobre la eficacia y seguridad de telaprevir en receptores de TOH. De hecho, su uso en esta población se ve muy dificultado por una importante interacción fármaco-fármaco con los principales agentes inmunosupresores utilizados en TOH, a saber, tacrolimus y ciclosporina. Telaprevir aumenta la exposición a cyslosporine en 4,6 veces y su vida media en 3,5 veces. Aumenta la exposición a tacrolimus hasta 70 veces y su vida media hasta 4,9 veces. Claramente, las dosis de estos agentes inmunosupresores deben ajustarse al inicio y al final de la terapia con telaprevir.

El objetivo principal de nuestro estudio es determinar la seguridad y eficacia de la terapia con interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), ribavirina y telaprevir en receptores de trasplante de hígado con recurrencia de hepatitis C que se mantienen con inmunosupresión basada en ciclosporina o tacrolimus. Presumimos que la terapia triple tendrá mejores tasas de respuesta virológica sostenida que el tratamiento estándar actual, interferón pegilado y ribavirina, con un perfil de efectos secundarios aceptable.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Estudio piloto prospectivo, de etiqueta abierta y de un solo centro. Todos los pacientes recibirán el fármaco del estudio junto con el régimen estándar de interferón pegilado y ribavirina.

DOSIS DEL FÁRMACO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO:

Los pacientes serán tratados con interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®) 180 mcg SQ por semana, ribavirina 800-1200 mg PO por día (según el peso) durante 48 semanas. Telaprevir 750 mg PO tres veces al día se administrará durante las primeras 12 semanas. Después de completar la terapia, se seguirá a los pacientes durante otras 24 semanas para determinar la respuesta sostenida.

*El investigador puede utilizar dosis inferiores a 800 mg/día en pacientes con insuficiencia renal (ya que la ribavirina se excreta por vía renal), a discreción del investigador.

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:

Este estudio prospectivo incluirá pacientes que tienen evidencia histológica de infección por VHC recurrente que se mantienen con inmunosupresión basada en ciclosporina.

Los pacientes que califiquen para el estudio serán identificados por la Clínica de Trasplante de Hígado. Los pacientes serán tratados con interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®) 180 mcg SQ por semana, ribavirina 600-1200 mg PO por día y telaprevir 750 mg tres veces al día (Incivek®) durante 12 semanas, seguido de interferón alfa-2a pegilado ( Pegasys®) y ribavirina durante otras 36 semanas. Se evaluará a los pacientes a intervalos periódicos en cuanto a la seguridad y los efectos adversos, tal como se indica en el Programa de evaluaciones (Apéndice A). Los factores de crecimiento como la eritropoyetina y el filgastrim se permitirán en caso de que se desarrolle anemia y trombocitopenia significativas durante la terapia, a discreción del investigador.

El ARN del VHC se medirá al inicio y en las semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36 y 48 de tratamiento, así como durante el seguimiento. La respuesta a la terapia se define por ARN del VHC <1000 UI/ml en las semanas 4, 8 y 12 de la terapia, lo que permitirá la continuación del tratamiento. Telaprevir se interrumpirá si el ARN del VHC es >1000 UI/ml en las semanas 4 u 8 de tratamiento, y el interferón pegilado y la ribavirina se interrumpirán si el ARN del VHC aún es detectable en la semana 24 de tratamiento.

Los niveles mínimos de ciclosporina o tacrolimus se determinarán al inicio, los días 1, 2, 3, 4, 5, 8 y se continuarán cada 2 o 3 días. La dosis de ciclosporina o tacrolimus se reducirá en un 50 % al inicio del estudio y se realizarán ajustes en la dosis de ciclosporina o tacrolimus para mantener el nivel dentro del rango terapéutico objetivo. Una vez que se hayan alcanzado dos niveles consecutivos dentro del rango terapéutico objetivo, los niveles se extraerán semanalmente durante el primer mes y luego cada dos semanas hasta el final del tratamiento con telaprevir. Después de la última dosis de telaprevir, los niveles de ciclosporina o tacrolimus se medirán los días 1, 3, 5, 7 y continuarán cada dos días, y se realizarán ajustes en la dosis de ciclosporina o tacrolimus para mantener el nivel dentro del rango terapéutico objetivo. Una vez que se hayan alcanzado dos niveles consecutivos dentro del rango terapéutico objetivo, los niveles se extraerán en una semana y luego mensualmente hasta la semana 24 de terapia. Los pacientes que completen la terapia continuarán siendo seguidos durante 24 semanas para determinar su respuesta virológica sostenida.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Este es un estudio piloto de un solo brazo que evalúa la eficacia y la seguridad de la terapia triple en el VHC recurrente. Todos los datos clínicos y de laboratorio se ingresarán en una base de datos informática. Las variables categóricas se expresarán como proporciones y las variables continuas se expresarán como valores medios.