Gepegyleerd interferon, ribavirine, telaprevir bij hepatitis C-virusinfectie bij ontvangers van orthotope levertransplantaties

ACHTERGROND:

Cirrose van HCV is de meest voorkomende indicatie voor OLT. Helaas is terugkeer van de ziekte in het allotransplantaat vrijwel universeel. Het spectrum van terugkeer van de ziekte varieert van minimale ontsteking tot ernstige cholestase en cirrose, leidend tot allotransplantaatfalen. Eerdere rapporten wezen op een vergelijkbaar overlevingspercentage tussen patiënten die OLT kregen voor HCV en degenen die OLT kregen voor andere indicaties. Meer recente gegevens suggereerden echter dat HCV-positieve ontvangers de overleving van de patiënt en het transplantaat na OLT aanzienlijk hebben verslechterd in vergelijking met HCV-negatieve ontvangers. Ongeveer 20% van de patiënten met recidiverende HCV heeft 5 jaar na OLT cirrose.

Pogingen om HCV-recidief bij OLT-ontvangers te behandelen, hebben beperkt succes gehad. Aanhoudende virologische responsen (SVR) zijn slechts waargenomen bij maximaal 30% van de patiënten met genotype 1-infectie, terwijl de SVR hoger was met 42-46% voor niet-getransplanteerde tegenhangers. Recentelijk heeft de toevoeging van telaprevir aan gepegyleerd interferon en ribavirine als drievoudige therapie bij de niet-getransplanteerde HCV-geïnfecteerde populatie geleid tot een significant hoger percentage aanhoudende virologische respons (SVR) van 75% in vergelijking met 44% waargenomen in de controle-arm, die kreeg gepegyleerd interferon en ribavirine. Het bijwerkingenprofiel was acceptabel om de FDA in staat te stellen het medicijn op 23 mei 2011 goed te keuren. Er zijn echter geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van telaprevir bij OLT-ontvangers. In feite wordt het gebruik ervan in deze populatie sterk belemmerd door een significante geneesmiddel-geneesmiddelinteractie met de belangrijkste immunosuppressieve middelen die bij OLT worden gebruikt, namelijk tacrolimus en ciclosporine. Telaprevir verhoogt de blootstelling aan cyslosporine met een factor 4,6 en de halfwaardetijd met een factor 3,5. Het verhoogt de blootstelling aan tacrolimus tot een factor 70 en de halfwaardetijd met een factor 4,9. Het is duidelijk dat de dosering van deze immunosuppressieve middelen aan het begin en einde van de behandeling met telaprevir moet worden aangepast.

Het primaire doel van onze studie is het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van therapie met gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys®), ribavirine en telaprevir bij ontvangers van een levertransplantaat met hepatitis C-recidief die op ciclosporine of tacrolimus gebaseerde immunosuppressie blijven gebruiken. Onze hypothese is dat drievoudige therapie betere aanhoudende virologische responspercentages zal hebben dan de huidige zorgstandaard, gepegyleerd interferon en ribavirine, met een acceptabel bijwerkingenprofiel.

STUDIE ONTWERP:

Prospectieve, open-label pilootstudie in één centrum. Alle patiënten zullen het onderzoeksgeneesmiddel samen met het standaardregime van gepegyleerd interferon en ribavirine krijgen.

DRUGSDOSERING EN BEHANDELINGSDUUR:

Patiënten zullen worden behandeld met gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per week, ribavirine 800-1200 mg oraal per dag (op gewicht gebaseerd) gedurende 48 weken. Gedurende de eerste 12 weken zal telaprevir 750 mg oraal driemaal daags worden toegediend. Na voltooiing van de therapie zullen patiënten nog eens 24 weken worden gevolgd om aanhoudende respons te bepalen.

*Doseringen lager dan 800 mg/dag kunnen door de onderzoeker worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (omdat ribavirine via de nieren wordt uitgescheiden), naar goeddunken van de onderzoeker.

ONDERZOEKSPROTOCOL:

Deze prospectieve studie zal patiënten omvatten die histologisch bewijs hebben van recidiverende HCV-infectie en die op ciclosporine gebaseerde immunosuppressie krijgen.

Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen worden geïdentificeerd door de Liver Transplant Clinic. Patiënten zullen worden behandeld met gepegyleerd interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ per week, ribavirine 600-1200 mg oraal per dag en telaprevir 750 mg driemaal daags (Incivek®) gedurende 12 weken, gevolgd door gepegyleerd interferon alfa-2a ( Pegasys®) en ribavirine gedurende nog eens 36 weken. Patiënten zullen met periodieke tussenpozen worden beoordeeld op veiligheid en bijwerkingen, zoals beschreven in het beoordelingsschema (bijlage A). Groeifactoren zoals erytropoëtine en filgastrim zijn toegestaan ​​in het geval dat zich significante bloedarmoede en trombocytopenie ontwikkelt tijdens de therapie, ter beoordeling van de onderzoeker.

Het HCV-RNA wordt gemeten bij baseline en in de weken 2, 4, 8, 12, 24, 36 en 48 van de therapie, evenals tijdens de follow-up. Respons op therapie wordt bepaald door HCV RNA <1000 IE/ml in week 4, 8 en 12 van de therapie, wat voortzetting van de behandeling mogelijk maakt. Telaprevir zal worden stopgezet als HCV-RNA >1000 IE/ml is in week 4 of 8 van de behandeling, en gepegyleerd interferon en ribavirine zullen worden stopgezet als HCV-RNA in week 24 van de behandeling nog steeds detecteerbaar is.

De dalspiegels van ciclosporine of tacrolimus worden bepaald bij aanvang, dag 1, 2, 3, 4, 5, 8, en worden om de 2-3 dagen voortgezet. De ciclosporine- of tacrolimusdosis wordt bij baseline met 50% verlaagd en de ciclosporine- of tacrolimusdosis wordt aangepast om het niveau binnen het beoogde therapeutische bereik te houden. Zodra twee opeenvolgende spiegels binnen het beoogde therapeutische bereik zijn bereikt, worden de spiegels de eerste maand wekelijks afgenomen en vervolgens tweewekelijks tot het einde van de telaprevirbehandeling. Na de laatste dosis telaprevir, zullen de ciclosporine- of tacrolimusspiegels worden bepaald op dag 1, 3, 5, 7 en om de andere dag worden voortgezet, en zullen de ciclosporine- of tacrolimusdosis worden aangepast om de spiegel binnen het beoogde therapeutische bereik te houden. Zodra twee opeenvolgende niveaus binnen het beoogde therapeutische bereik zijn bereikt, worden de niveaus binnen een week bepaald en vervolgens maandelijks gedurende maximaal week 24 van de therapie. Patiënten die de therapie voltooien, worden gedurende 24 weken gevolgd om hun aanhoudende virologische respons te bepalen.

STATISTISCHE ANALYSE:

Dit is een pilotstudie met één arm die de werkzaamheid en veiligheid van drievoudige therapie bij recidiverende HCV evalueert. Alle klinische en laboratoriumgegevens worden ingevoerd in een computerdatabase. Categorische variabelen worden uitgedrukt als verhoudingen en continue variabelen worden uitgedrukt in gemiddelde waarden.