Interferone pegilato, ribavirina, telaprevir nell'infezione da virus dell'epatite C nei destinatari di trapianto di fegato ortotopico

SFONDO:

La cirrosi da HCV è l'indicazione più comune per l'OLT. Sfortunatamente, la recidiva della malattia nell'allotrapianto è virtualmente universale. Lo spettro di recidiva della malattia varia da un'infiammazione minima a una grave colestasi e alla cirrosi, che porta al fallimento dell'allotrapianto. Rapporti precedenti indicavano un tasso di sopravvivenza paragonabile tra i pazienti che avevano ricevuto OLT per HCV e quelli che avevano ricevuto OLT per altre indicazioni. Dati più recenti, tuttavia, hanno suggerito che i riceventi HCV-positivi hanno una sopravvivenza del paziente e dell'allotrapianto significativamente ridotta dopo l'OLT rispetto ai riceventi HCV-negativi. Circa il 20% dei pazienti con HCV ricorrente presenta cirrosi a 5 anni dopo l'OLT.

I tentativi di trattare le recidive di HCV nei pazienti con OLT hanno avuto un successo limitato. Le risposte virologiche sostenute (SVR) sono state osservate solo fino al 30% dei pazienti con infezione da genotipo 1, mentre la SVR è stata superiore al 42-46% per le controparti non trapiantate. Più recentemente, l'aggiunta di telaprevir all'interferone pegilato e alla ribavirina per comprendere la tripla terapia nella popolazione con infezione da HCV non trapiantata ha portato a un tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) significativamente più alto del 75% rispetto al 44% osservato nel braccio di controllo che ricevuto interferone pegilato e ribavirina. Il suo profilo di effetti collaterali era accettabile per consentire alla FDA di approvare il farmaco il 23 maggio 2011. Tuttavia, non ci sono dati sull'efficacia e la sicurezza di telaprevir nei destinatari di OLT. Infatti, il suo utilizzo in questa popolazione è fortemente ostacolato da una significativa interazione farmaco-farmaco con i principali agenti immunosoppressori utilizzati nell'OLT, vale a dire tacrolimus e ciclosporina. Telaprevir aumenta l'esposizione alla cislosporina di 4,6 volte e la sua emivita di 3,5 volte. Aumenta l'esposizione al tacrolimus di 70 volte e la sua emivita di 4,9 volte. Chiaramente, le dosi di questi agenti immunosoppressori devono essere aggiustate all'inizio e alla fine della terapia con telaprevir.

Lo scopo principale del nostro studio è determinare la sicurezza e l'efficacia della terapia con interferone pegilato alfa-2a (Pegasys®), ribavirina e telaprevir nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato con recidiva di epatite C che sono mantenuti con immunosoppressione a base di ciclosporina o tacrolimus. Ipotizziamo che la tripla terapia avrà tassi di risposta virologica sostenuti migliori rispetto all'attuale standard di cura, interferone pegilato e ribavirina, con un profilo di effetti collaterali accettabile.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Studio pilota prospettico, in aperto, a centro singolo. Tutti i pazienti riceveranno il farmaco in studio insieme al regime standard di interferone pegilato e ribavirina.

DOSE DEL FARMACO E DURATA DEL TRATTAMENTO:

I pazienti saranno trattati con interferone pegilato alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ a settimana, ribavirina 800-1200 mg PO al giorno (in base al peso) per 48 settimane. Telaprevir 750 mg PO tid verrà somministrato per le prime 12 settimane. Dopo il completamento della terapia, i pazienti saranno seguiti per altre 24 settimane per determinare una risposta sostenuta.

*Dosi inferiori a 800 mg/die possono essere utilizzate dallo sperimentatore in pazienti con insufficienza renale (poiché la ribavirina viene escreta per via renale), a discrezione dello sperimentatore.

PROTOCOLLO DI RICERCA:

Questo studio prospettico includerà pazienti con evidenza istologica di infezione da HCV ricorrente che sono mantenuti in immunosoppressione a base di ciclosporina.

I pazienti che si qualificheranno per lo studio saranno identificati dalla Clinica del trapianto di fegato. I pazienti saranno trattati con interferone pegilato alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ a settimana, ribavirina 600-1200 mg PO al giorno e telaprevir 750 mg tid (Incivek®) per 12 settimane, seguiti da interferone pegilato alfa-2a ( Pegasys®) e ribavirina per altre 36 settimane. I pazienti saranno valutati a intervalli periodici per la sicurezza e gli effetti avversi come delineato nel Programma delle valutazioni (Appendice A). Fattori di crescita come l'eritropoietina e il filgastrim saranno consentiti nel caso in cui durante la terapia si sviluppino anemia e trombocitopenia significative, a discrezione dello sperimentatore.

L'RNA dell'HCV sarà misurato al basale e alle settimane 2, 4, 8, 12, 24, 36 e 48 della terapia, nonché durante il follow-up. La risposta alla terapia è definita da HCV RNA <1000 UI/ml alle settimane 4, 8 e 12 di terapia, che consentirà la continuazione del trattamento. Telaprevir sarà interrotto se l'HCV RNA è >1000 UI/ml alla settimana 4 o 8 di terapia, e l'interferone pegilato e la ribavirina saranno interrotti se l'HCV RNA è ancora rilevabile entro la settimana 24 di terapia.

I livelli minimi di ciclosporina o tacrolimus saranno tracciati al basale, giorni 1,2, 3, 4,5, 8, e continueranno ogni 2-3 giorni. La dose di ciclosporina o tacrolimus sarà ridotta del 50% al basale e verranno apportati aggiustamenti della dose di ciclosporina o tacrolimus per mantenere il livello all'interno dell'intervallo terapeutico mirato. Una volta raggiunti due livelli consecutivi all'interno dell'intervallo terapeutico mirato, i livelli verranno tracciati settimanalmente per il primo mese, quindi bisettimanali fino alla fine del trattamento con telaprevir. Dopo l'ultima dose di telaprevir, i livelli di ciclosporina o tacrolimus verranno prelevati nei giorni 1, 3, 5, 7 e proseguiti a giorni alterni e verranno apportati aggiustamenti della dose di ciclosporina o tacrolimus per mantenere il livello all'interno dell'intervallo terapeutico mirato. Una volta raggiunti due livelli consecutivi all'interno dell'intervallo terapeutico mirato, i livelli verranno estratti in una settimana e poi mensilmente fino alla settimana 24 di terapia. I pazienti che completano la terapia continueranno a essere seguiti per 24 settimane per determinare la loro risposta virologica sostenuta.

ANALISI STATISTICA:

Questo è uno studio pilota a braccio singolo che valuta l'efficacia e la sicurezza della tripla terapia nell'HCV ricorrente. Tutti i dati clinici e di laboratorio saranno inseriti in un database informatico. Le variabili categoriali saranno espresse come proporzioni e le variabili continue saranno espresse in valori medi.