アントラサイクリン療法を受けた小児がんサバイバーにおける遅発性潜在性無症候性心毒性の定義

パート A: 高用量のアントラサイクリンを投与され、最低 2 年間の化学療法を完了し、まだ寛解状態にある患者から、以前の心臓病、心臓への放射線量、骨髄移植、治療時の年齢、性別に関する情報を収集しました。 、アントラサイクリン療法中の血清心筋トロポニン-TまたはN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド測定値の上昇、アントラサイクリン療法中の収縮機能不全およびうっ血性心不全。 参加者は、心臓MRI（CMRI）、エコー、および炎症のバイオマーカー（C反応性タンパク質（CRP）、TNF-α、筋細胞損傷（心筋トロポニン（cTn））、細胞外マトリックスリモデリング、（マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（TIMP）、I型プロコラーゲンのC末端プロペプチド（PICP）、I型コラーゲンのC末端テロペプチド（CITP）、骨アルカリホスファターゼ、アポトーシス（カスパーゼ-3 P17ペプチド）、および心室由来-研究中に1回、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）。 パートAが完成しました。

パート B: パート A に登録された患者については、別の CMRI を実施して、CMRI の所見を検証し、1 回目と 2 回目の被験者の来院の間で CMRI から得られたすべての画像パラメータを比較することにより、心筋症の進行を経時的に研究しました。 彼らの標準治療エコーの結果は、比較のために2年前に行われた対象者の以前の研究エコーと同じパラメータを含むように後処理されます。 被験者は、DNAおよびRNA分析のために採血（3mL）を受けました。 パート B が完成しました。

パート C: 低用量のアントラサイクリン療法 (<300 mg/m2) を受け、心臓腫瘍学登録を通じて特定された追加の 60 人の患者が含まれます。 これらの患者は、CMRI、研究エコー、および血液サンプリングを受けます: 心筋トロポニン (cTn) 、マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP)、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤 (TIMP)、I型プロコラーゲンのC末端プロペプチド (PICP)、C末端テロペプチドI 型コラーゲン (CITP)、骨アルカリホスファターゼ、カスパーゼ、C 反応性タンパク質 (CRP)、TNF-α、ヘマトクリット、および NT-proBNP (BNP の高感度測定)。 DNA/マイクロRNA分析のための採血。 標準治療エコーの結果は、比較目的で、元の 60 人の被験者の以前の研究心エコー図と同じパラメーターを含むように後処理されます。 募集されたすべての被験者は、心毒性がない場合は「ケース」（心毒性があるため）またはコントロールとして機能します。 現在、低用量のアントラサイクリン系薬剤を投与されたパート C の患者を登録しています。

グループ全体の心毒性は、全体的な収縮機能障害として定義されます（駆出率が正常より2SD未満（Zスコア<-2）、または正常より2SD未満の全体的な周方向または縦方向のひずみの大きさの減少によって示されます）。 CMRI は、心筋症の評価のための標準治療と考えられています。 心筋症のスクリーニング ツールとしての CMRI の実証済みの有用性に基づいて、がんサバイバーの全体的および局所的な心筋機能を評価するための標準治療として CMRI 研究が実施されます。 ネイティブ T1 および ECV を推定するための T1 パルス シーケンスは、継続的に開発および改良されており、臨床応用の前にさらなる検証が必要です。 これらのシーケンスは、引き続き研究の一部と見なされます。

統計分析 パート A. CMRI パラメータは、収縮期および拡張期機能のエコー パラメータと相関します。 ピーク円周ひずみに関するデータは、公開された過去の標準データと比較されます。 Ｔ１弛緩値は、正常なＳＦを有し、アントラサイクリンに暴露されていない同年齢の対照群と比較される。 結果は、連続データの場合は平均値と SD として、カテゴリ データの場合はパーセンテージと数値として表されます。 以前に詳述したように、被験者は3つのグループに分類されます。 すべての正規分布データのグループ間および暴露とコントロール間の平均の差は、分散分析によって評価されます。 歪んだデータについては、マン・ホイットニーの U 検定が実行されます。 すべての患者の画質スコアは、対応する T1 マップで平均化されます。 平均分節 T1 および心室心筋の円周方向のピーク値および標準偏差が計算されます。 文献によると、T1 値は軽度の体系的な心拍数依存性があり、患者の身長と体重が T1 値に影響を与えることが示されています。 これらの潜在的な交絡因子を見つけて修正するために、セクション データの線形回帰分析を使用して、T1 と心拍数、身長、体重の関係を調査します。 さらに、T1 マッピングによる弛緩時間、左心室心筋ピーク円周ひずみ、収縮期および拡張期機能の心エコーパラメータとの関係を、セクション データの線形回帰分析を使用して調査します。 すべての統計分析は、SAS 9.2 で実行されます。 すべての検定は両側で行われ、P < .05 は有意差を示すと見なされます。 HARP株の観察者間および観察者内の変動性は、対応のあるt検定を使用して実行され、平均差および95%信頼区間として報告されます。

MMP-1、MMP-2、MMP-9 および MMP-1/TIMP 比、PICP、CITP、骨アルカリホスファターゼの血清レベル、およびカスパーゼ-3 P17 ペプチドの血清レベルは、それぞれ細胞外マトリックスのリモデリングおよびアポトーシスの指標として測定されます。収縮期および拡張期機能の CMRI および心エコーパラメータと比較します。 アポトーシスのエンドエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ-3の切断されたp17フラグメント（p17）の血清レベルは、167人の健康な被験者のグループからの公開された標準データと比較されます68. MMP-1、MMP-2、MMP-9、および TIMP-1 の循環レベルは、公開された過去の健康な対照と比較されます。心機能障害との関連が知られています。

バイオマーカーの統計分析の結果は、連続データの場合は平均値と標準偏差で、カテゴリ別データの場合はパーセンテージと数値で表されます。 被験者は、以前に詳述したように 3 つのグループに分類されます。 すべての正規分布データのグループ間の平均の差は、分散分析によって評価されます。 歪んだデータについては、マン・ホイットニーの U 検定が実行されます。 トロポニン、カスパーゼ-3 P17 ペプチド、MMPS、TIMPs、PICP、CITP、骨アルカリホスファターゼ、CRP、CK-MB、収縮期および拡張期機能のエコーパラメータのレベル間の関係は、セクションデータの線形回帰分析を使用して調査されます。 . すべての統計分析は、SAS 9.2 で実行されます。 すべての検定は両側で行われ、P < .05 は有意差を示すと見なされます。

学際的な性質とベッドサイドからベンチへのトランスレーショナル研究の可能性により、患者コホートの予測される変化に基づいてパイロットデータを取得できるようになるはずです。 たとえば、任意の患者グループ (グループ 1-3) の血清 P17 レベルが健康なコントロールよりも高いかどうかをテストします。 ただし、後期グループ (グループ 2 または 3) のみが P17 レベルの上昇を示す可能性があります。 同様に、後期グループのみが血清 MMP または T1 緩和時間の変化を示す場合があります。 サンプルサイズを考えると変化が小さすぎて検出できない場合は、健康なコントロールと比較して大きな違いを示すパラメーターに焦点を当てます。 これはまた、将来の研究を設計する際の指針にもなります。 MMP の変化は、早期群と後期群における拡張期と収縮期の機能障害の存在を反映している可能性があります。 たとえば、初期のグループ (グループ 1) は拡張期の問題を示し、MMP-1/TIMP-1 比の低下として現れる可能性があります。 重大な収縮機能障害が続くと、比率が逆転することがあります。

パート B: ベースライン パイロット研究で示された心臓毒性のすべての CMRI イメージング バイオマーカーは、高用量 (≥240 mg/m2) 被験者の 1 回目と 2 回目の研究訪問の間で比較されます。 ｃＭＲＩによって測定された心毒性の表現型を示す患者の頻度および割合は、各試験訪問について計算される。 頻度/パーセントが 1 回目と比較して 2 回目の訪問で同じかそれ以上である場合、cMRI を使用してアントラサイクリン誘発性心毒性を示すことを検証できます。

特定の目的 2: アスラサイクリン誘発性心筋症のすべての CMR イメージング パラメーターは、高用量 (≥240 mg/m2) 被験者の 1 回目と 2 回目の研究訪問の間で比較されます。 体積、質量、および収縮終期線維応力の測定値、ならびに全体的および局所的な心筋機能の測定値を含むすべての CMR 容積測定パラメータ、T1 マップおよび ECV は、対応のある t 検定を使用して 2 回の試験訪問間で比較されます。p<0.05 は、統計的に有意な差を示すために使用されます。

パート C:

特定の目的 1: T1 マッピング由来の弛緩時間の変化および細胞外容積マトリックス (ECV) の増加によって示される、全体および局所の収縮機能および顕微鏡的線維症の CMR パラメータを、高用量群の被験者のものと比較する。

概要: この目的の目的は、AIC の CMR イメージング バイオマーカーが、低用量のアントラサイクリンにさらされた被験者の間で頻度が低くなるという仮説を検証することです。 高用量群と低用量群の両方でアントラサイクリン誘発心毒性表現型を有する被験者の割合を、フィッシャーの正確確率検定を使用して比較します。 P < 0.05 は、統計的に有意な差を示すために使用されます。

特定の目的 2: 低用量のアントラサイクリンで治療された小児がん生存者の炎症、筋細胞損傷、細胞外マトリックスのリモデリング、およびアポトーシスの血清学的バイオマーカーを定量化すること。

この目的は、炎症、筋細胞損傷、細胞外マトリックスのリモデリング、およびアポトーシスのバイオマーカーの上昇が、低用量のアントラサイクリンに曝露された小児がんの生存者ではあまり一般的ではないという仮説を伝えます。 MMP およびカスパーゼ 3 P17 レベル。

概要: 目的は、アントラサイクリン化学療法後のさまざまな間隔での患者の細胞外マトリックスのリモデリングとアポトーシスのマーカーの血清レベルの変化を特徴付けることです。 MMP-1、MMP-2、MMP-9 および MMP-1/TIMP 比、PICP、CITP、骨アルカリホスファターゼの血清レベル、およびカスパーゼ-3 P17 ペプチドの血清レベルは、それぞれ細胞外マトリックスのリモデリングおよびアポトーシスの指標として測定されます。収縮期および拡張期機能の CMRI および心エコーパラメータと比較します。 アポトーシスのエンドエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ-3の切断されたp17フラグメント（p17）の血清レベルは、167人の健康な被験者のグループから公開された標準データと比較されます（Agosto、Azrin、Singh、Jaffe、およびLiang、2011）。 . ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９およびＴＩＭＰ－１の循環レベルを正常対照と比較する。 血清バイオマーカーである N 末端プロ BNP (NT-プロ BNP) および心筋トロポニンも、心機能障害との関連が知られている場合に取得されます。 6 つの小規模な研究の文献レビューでは、NT-pro-BNP と心筋トロポニンも、アントラサイクリン誘発性心毒性の早期発見において有用なマーカーである可能性があることが示唆されています (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008)。 興味深いことに、無症候性の小児がん生存者 122 人を対象に実施された大規模な研究では、異常な cTnT レベルを示した人はおらず、異常な NT-pro-BNP レベルを示したのはわずか 13% でした (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36)。

具体的な目的 3: 累積投与量に関係なく、アントラサイクリン誘発性心筋症の有無にかかわらず、すべての被験者間で DNA/RNA 分析の結果を比較すること。 DNA および RNA 分析は、Jackson Lab バイオインフォマティクス コア ユニットによる将来の分析のために収集され、心毒性の並行マウス モデルの結果に基づいて分析されます。