Definition af sent indsættende okkult asymptomatisk kardiotoksicitet hos børnekræftoverlevere udsat for antracyklinterapi

Del A: Patienter, der fik en høj dosis antracykliner, og som gennemførte kemoterapi i minimum 2 år og stadig er i remission, indsamlede vi information om deres tidligere hjertesygdom, stråledosis til hjertet, knoglemarvstransplantation, behandlingsalder, køn , forhøjelse af serum-hjerte-troponin-T eller N-terminal pro-hjerne-natriuretiske peptidmålinger under antracyklinbehandling, systolisk dysfunktion og kongestiv hjertesvigt under antracyklinbehandling. Deltagerne fik en hjerte-MRI (CMRI), ekko og opsamling af serum til måling af biomarkører for inflammation (C Reactive Protein (CRP), TNF-α, myocytskade (cardiac troponin (cTn), ekstracellulær matrix remodeling, (Matrix Metalloproteinaser) (MMP), vævsinhibitorer af metalloproteinaser (TIMP'er), C-terminalt propeptid af type I procollagen (PICP), C-terminalt telopeptid af kollagen type I (CITP), knoglealkalisk fosfatase, apoptose (Caspase-3 P17-peptid) og ventrikulært afledt B-type natriuretisk peptid (BNP) én gang i løbet af undersøgelsen. Del A er afsluttet.

Del B: For de patienter, der var tilmeldt del A, fik de endnu en CMRI for at validere CMRI-resultater og for at studere progression af kardiomyopati overarbejde ved at sammenligne alle CMRI-afledte billeddiagnostiske parametre mellem det første og andet forsøgspersonbesøg. Resultaterne af deres standard af plejeekko vil blive efterbehandlet for at inkludere de samme parametre som forsøgspersonernes tidligere forskningsekko, der fandt sted for 2 år siden til sammenligning. Forsøgspersonerne fik en blodprøve (3 ml) til DNA- og RNA-analyse. Del B er afsluttet.

Del C: Vil omfatte yderligere 60 patienter, som modtog lavdosis antracyklinbehandling (<300 mg/m2), og som også blev identificeret gennem det kardio-onkologiske register. Disse patienter vil gennemgå en CMRI, undersøgelsesekko og en blodprøve: hjertetroponin (cTn), matrixmetalloproteinaser (MMP), vævsinhibitorer af metalloproteinaser (TIMP'er), C-terminalt propeptid af type I procollagen (PICP), C-terminalt telopeptid af kollagen type I (CITP), knoglealkalisk fosfatase, caspase, C-reaktivt protein (CRP), TNF-α, hæmatokrit og NT-proBNP (en mere følsom måling af BNP). Blodtagning til DNA/mikroRNA-analyse. Resultaterne af standardbehandlingsekkoet vil blive efterbehandlet for at inkludere de samme parametre som de oprindelige 60 forsøgspersoners tidligere forskningsekkokardiogram til sammenligningsformål. Alle forsøgspersoner, der rekrutteres, vil enten tjene som en "case" (fordi de har kardiotoksicitet) eller som kontrol, hvis de er fri for kardiotoksicitet. Indskriver i øjeblikket til del C-patienter, som fik lavdosis antracykliner.

Kardiotoksicitet for den overordnede gruppe vil blive defineret som global systolisk dysfunktion (indikeret ved en ejektionsfraktion < 2SD under normalen (Z-score <-2), eller fald i global periferien eller longitudinel belastningsstørrelse mindre end 2SD under normalen. CMRI anses for at være standarden for pleje til vurdering af kardiomyopati. Baseret på den dokumenterede anvendelighed af CMRI som et screeningsværktøj for kardiomyopati, vil CMRI-undersøgelser blive udført som standardbehandling til vurdering af global og regional myokardiefunktion hos kræftoverlevere. T1-pulssekvenser til estimering af naturligt forekommende T1 og ECV udvikles og forfines løbende og vil kræve yderligere validering før klinisk anvendelse. Disse sekvenser vil stadig blive betragtet som en del af forskningen.

STATISTISK ANALYSE Del A. CMRI-parametre vil blive korreleret med ekkoparametre for systolisk og diastolisk funktion. Data om peak periferien belastning vil blive sammenlignet med offentliggjorte historiske normative data. T1-relaksationsværdier vil blive sammenlignet med en gruppe af aldersmatchede kontroller med normal SF og ingen eksponering for antracykliner. Resultater er udtrykt som middelværdi og SD for kontinuerlige data og som procenter og tal for kategoriske data. Emner vil blive klassificeret i 3 grupper som beskrevet tidligere. Forskelle i midlerne mellem grupperne og mellem eksponerede og kontroller for alle normalfordelte data vil blive vurderet ved variansanalyse. For skæve data vil Mann-Whitney U-testen blive udført. Billedkvalitetsscore for alle patienter vil blive beregnet som gennemsnit for tilsvarende T1-kort. Gennemsnitlige segmentelle T1 og ventrikulære myokardiespidsværdier for periferien belastning og standardafvigelser vil blive beregnet. Litteraturen viser, at T1-værdien er underlagt en mild systematisk hjertefrekvensafhængighed, og en patients højde og vægt har en vis indflydelse på T1-værdierne. For at finde og korrigere for disse potentielle forstyrrende faktorer, vil sammenhængen mellem T1 og hjertefrekvens, højde og vægt blive undersøgt ved brug af lineær regressionsanalyse af sektionsdata. Derudover vil forholdet mellem T1-kortlægning-afledt afslapningstid, venstre ventrikulær myokardiespidsomkredsbelastning og ekkokardiografiparametre for systolisk og diastolisk funktion blive undersøgt ved brug af lineær regressionsanalyse af snitdata. Al statistisk analyse vil blive udført med SAS 9.2. Alle tests er to-halede, og P < 0,05 anses for at indikere en signifikant forskel. Interobservatør- og intraobservatørvariabilitet af HARP-stamme vil blive udført ved hjælp af en parret t-test og rapporteret som en gennemsnitlig forskel og 95 % konfidensinterval.

Serumniveauer af MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-1/TIMP-forhold, PICP, CITP, knoglealkalisk fosfatase og det for Caspase-3 P17-peptid vil blive målt som indikatorer for henholdsvis ekstracellulær matrix-ombygning og apoptose og sammenlignet med CMRI og ekkokardiografiske parametre for systolisk og diastolisk funktion. Serumniveauet af et spaltet p17-fragment (p17) af Caspase-3, sluteffektor-caspasen for apoptose, vil blive sammenlignet med publicerede normative data fra en gruppe på 167 raske forsøgspersoner 68. Cirkulerende niveauer af MMP-1, MMP-2, MMP-9 og TIMP-1 vil blive sammenlignet med offentliggjorte historiske raske kontroller. 69 serumbiomarkører N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) og hjertetroponin vil også blive opnået givet deres kendte sammenhæng med hjertedysfunktion.

Biomarkørers statistiske analysers resultater er udtrykt som middelværdi og SD for kontinuerlige data og som procenter og tal for kategoriske data. Emner vil blive klassificeret i tre grupper som beskrevet tidligere. Forskelle i middelværdierne mellem grupperne for alle normalfordelte data vil blive vurderet ved variansanalyse. For skæve data vil Mann-Whitney U-testen blive udført. Forholdet mellem niveauer af Troponin, Caspase-3 P17 peptid, MMPS, TIMPs, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, CRP, CK-MB og ekkoparametre for systolisk og diastolisk funktion vil blive undersøgt ved brug af lineær regressionsanalyse af sektionsdata . Al statistisk analyse vil blive udført med SAS 9.2. Alle tests er to-halede, og P < 0,05 anses for at indikere en signifikant forskel.

Den tværfaglige karakter og potentialet for translationel forskning ved sengekant til bench bør positionere os til at opnå pilotdata baseret på de forventede ændringer i vores patientkohorter. For eksempel vil vi teste, om serum P17-niveau i nogen patientgrupper (gruppe 1-3) er højere end hos raske kontroller. Det er dog muligt, at kun de sene grupper (Gruppe 2 eller 3) vil vise en stigning i P17-niveau. Tilsvarende kan kun de sene grupper vise ændringer i serum-MMP'er eller T1-relaksationstid. Hvis nogen af ​​ændringerne er for små til at blive opdaget i betragtning af prøvestørrelsen, vil vi fokusere på parametre, der udviser større forskelle i forhold til sunde kontroller. Dette vil også guide os til at designe fremtidige undersøgelser. Ændringen i MMP'er kan afspejle tilstedeværelsen af ​​diastolisk vs. systolisk dysfunktion i de tidlige vs. sene grupper. For eksempel er det muligt, at den tidlige gruppe (Gruppe 1) vil udvise diastoliske problemer, manifesteret som et reduceret MMP-1/TIMP-1-forhold. Når der opstår betydelig systolisk dysfunktion, kan forholdet vendes.

Del B: Alle CMRI-billeddannelsesbiomarkører for kardiotoksicitet, der er påvist i baseline-pilotstudiet, vil blive sammenlignet blandt det første og andet studiebesøg blandt personer med høj dosis (≥240 mg/m2). Hyppigheder og procenter af de patienter, der udviser fænotypen kardiotoksicitet målt ved cMRI, vil blive beregnet for hvert studiebesøg. Hvis frekvenserne/procenterne er de samme eller højere i det andet besøg sammenlignet med det første, kan brugen af ​​cMRI til at indikere antracyklin-induceret kardiotoksicitet valideres.

Specifikt mål 2: Alle CMR-billeddannelsesparametre for athracyclin-induceret kardiomyopati vil blive sammenlignet mellem det første og andet studiebesøg blandt højdosis (≥240 mg/m2) forsøgspersoner. Alle CMR-volumetriske parametre inklusive volumener, masse og målinger af slutsystolisk fiberstress samt målinger af global og regional myokardiefunktion, T1-kort og ECV vil blive sammenlignet mellem de to studiebesøg ved brug af parrede t-test, p<0,05 vil være bruges til at angive en statistisk signifikant forskel.

Del C:

Specifikt mål 1: At sammenligne CMR-parametre for global og regional systolisk funktion og mikroskopisk fibrose som indikeret ved ændringer i T1-kortlægning-afledt afslapningstid og stigning i ekstracellulær volumenmatrix (ECV) med dem for forsøgspersoner i højdosisgruppen.

Oversigt: Formålet med dette mål er at teste hypotesen om, at CMR-billeddannelsesbiomarkører for AIC vil være mindre hyppige blandt forsøgspersoner, der udsættes for lavdosis antracykliner. Andelen af ​​forsøgspersoner, der besidder den antracyklin-inducerede kardiotoksicitetsfænotype i både høj- og lavdosisgrupperne, vil blive sammenlignet med Fishers eksakte test. P<0,05 vil blive brugt til at angive en statistisk signifikant forskel.

Specifikt mål 2: At kvantificere serologiske biomarkører for inflammation, myocytskade, ekstracellulær matrix-ombygning og apoptose blandt børnekræftoverlevere behandlet med lavdosis antracykliner.

Dette mål vil fortælle den hypotese, at forhøjelse af biomarkører for inflammation, myocytskade, ekstracellulær matrix-ombygning og apoptose vil være mindre udbredt hos overlevende af børnekræft udsat for lavdosis antracykliner, som afspejlet af lavere niveauer af serum CRP, højfølsom troponin, MMP'er og Caspase-3 P17 niveauer.

Oversigt: Formålet er at karakterisere ændringer i serumniveauer af markører for ekstracellulær matrix remodeling og apoptose hos patienter med forskellige intervaller efter antracyklin kemoterapi. Serumniveauer af MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-1/TIMP-forhold, PICP, CITP, knoglealkalisk fosfatase og det for Caspase-3 P17-peptid vil blive målt som indikatorer for henholdsvis ekstracellulær matrix-ombygning og apoptose og sammenlignet med CMRI og ekkokardiografiske parametre for systolisk og diastolisk funktion. Serumniveauet af et spaltet p17-fragment (p17) af Caspase-3, sluteffektor-caspasen for apoptose, vil blive sammenlignet med publicerede normative data fra en gruppe på 167 raske forsøgspersoner (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe, & Liang, 2011) . Cirkulerende niveauer af MMP-1, MMP-2, MMP-9 og TIMP-1 vil blive sammenlignet med normale kontroller. Serumbiomarkører N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) og hjertetroponin vil også blive opnået på grund af deres kendte sammenhæng med hjertedysfunktion. En litteraturgennemgang af seks små undersøgelser tyder på, at NT-pro-BNP og hjertetroponin også kan være nyttige markører til tidlig påvisning af antracyklin-induceret kardiotoksicitet (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008). Af interesse var det, at i en større undersøgelse udført i 122 asymptomatiske overlevende af børnekræft havde ingen unormale cTnT-niveauer, og kun tretten procent havde unormale NT-pro-BNP-niveauer (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Specifikt mål 3: At sammenligne resultaterne af DNA/RNA-analysen mellem alle forsøgspersoner med og uden antracyklin-induceret kardiomyopati uanset kumulativ dosis. DNA- og RNA-analyse vil blive indsamlet til fremtidig analyse af Jackson Labs bioinformatiske kerneenhed, som skal analyseres baseret på resultaterne af en parallel murin model for kardiotoksicitet.