안트라사이클린 요법에 노출된 소아암 생존자의 후기 발병 잠복 무증상 심독성 정의

파트 A: 고용량의 안트라사이클린을 투여받았고 최소 2년 동안 화학 요법을 완료했으며 여전히 관해 상태인 환자 이전 심장 질환, 심장에 대한 방사선 선량, 골수 이식, 치료 연령, 성별에 대한 정보를 수집했습니다. , 안트라사이클린 치료 중 혈청 심장 트로포닌-T 또는 N-말단 전뇌 나트륨 이뇨 펩티드 측정치의 상승, 안트라사이클린 치료 중 수축기 기능 장애 및 울혈성 심부전. 참가자들은 염증의 바이오마커(C 반응성 단백질(CRP), TNF-α, 근세포 손상(심장 트로포닌(cTn), 세포외 기질 리모델링, 매트릭스 메탈로프로테이나제(Matrix Metalloproteinases), (MMP), 메탈로프로티나제(TIMP)의 조직 억제제, I형 프로콜라겐의 C말단 프로펩티드(PICP), 콜라겐 I형의 C말단 텔로펩티드(CITP), 뼈 알칼리 포스파타제, 세포사멸(Caspase-3 P17 펩티드) 및 심실 유래 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP) 연구 중 1회. 파트 A가 완료되었습니다.

파트 B: 파트 A에 등록한 환자의 경우 CMRI 결과를 검증하고 첫 번째와 두 번째 피험자 방문 사이에 모든 CMRI 파생 영상 매개변수를 비교하여 심근병증의 경과를 연구하기 위해 또 다른 CMRI를 받았습니다. 표준 치료 에코의 결과는 비교를 위해 2년 전에 발생한 피험자의 이전 연구 에코와 동일한 매개변수를 포함하도록 후처리됩니다. 피험자는 DNA 및 RNA 분석을 위해 혈액 채취(3mL)를 받았습니다. 파트 B가 완료되었습니다.

파트 C: 저용량 안트라사이클린 요법(<300mg/m2)을 받았고 심장 종양 등록을 통해 확인된 추가 60명의 환자를 포함합니다. 이 환자들은 CMRI, 연구 에코 및 혈액 샘플링을 받게 됩니다: 심장 트로포닌(cTn), 매트릭스 금속단백분해효소(MMP), 금속단백분해효소의 조직 억제제(TIMP), 유형 I 프로콜라겐의 C 말단 프로펩티드(PICP), C 말단 텔로펩티드 콜라겐 I형(CITP), 뼈 알칼리성 포스파타제, 카스파제, C 반응성 단백질(CRP), TNF-α, 헤마토크리트 및 NT-proBNP(BNP의 보다 민감한 측정). DNA/microRNA 분석을 위한 채혈. 치료 표준 에코의 결과는 비교 목적을 위해 원래 60명의 피험자의 이전 연구 심초음파와 동일한 매개변수를 포함하도록 후처리됩니다. 모집된 모든 피험자는 "사례"(심장 독성이 있기 때문에) 또는 심장 독성이 없는 경우 대조군으로 사용됩니다. 현재 저용량 안트라사이클린을 투여받은 파트 C 환자를 등록하고 있습니다.

전체 그룹에 대한 심독성은 전체 수축기 기능 장애(정상보다 2SD 미만의 박출률 < 2SD(Z 점수 <-2) 또는 정상보다 2SD 미만의 전체 원주 또는 세로 변형 크기 감소로 표시됨)로 정의됩니다. CMRI는 심근병증 평가를 위한 치료 표준으로 간주됩니다. 심근병증에 대한 스크리닝 도구로서 CMRI의 입증된 유용성을 기반으로 CMRI 연구는 암 생존자의 전체 및 지역 심근 기능 평가를 위한 치료 표준으로 수행될 것입니다. 기본 T1 및 ECV 추정을 위한 T1 펄스 시퀀스는 지속적으로 개발 및 개선되고 있으며 임상 적용 전에 추가 검증이 필요합니다. 이러한 시퀀스는 여전히 연구의 일부로 간주됩니다.

통계 분석 파트 A. CMRI 매개변수는 수축기 및 확장기 기능의 에코 매개변수와 상관관계가 있습니다. 최대 원주 변형률에 대한 데이터는 게시된 과거 표준 데이터와 비교됩니다. T1 이완 값은 SF가 정상이고 안트라사이클린에 노출되지 않은 연령 일치 대조군 그룹과 비교됩니다. 결과는 연속 데이터의 경우 평균 및 SD로, 범주형 데이터의 경우 백분율 및 숫자로 표시됩니다. 피험자는 앞에서 설명한 대로 3개의 그룹으로 분류됩니다. 정규 분포된 모든 데이터에 대한 그룹 간, 그리고 노출된 데이터와 대조군 간의 평균 차이는 분산 분석으로 평가됩니다. 왜곡된 데이터의 경우 Mann-Whitney U 테스트가 수행됩니다. 모든 환자의 이미지 품질 점수는 해당 T1 맵에 대해 평균화됩니다. 평균 분절 T1 및 심실 심근 피크 원주 스트레인 값 및 표준 편차가 계산됩니다. 문헌에 따르면 T1 값은 약간의 체계적 심박수 의존성을 가지며 환자의 키와 체중은 T1 값에 약간의 영향을 미칩니다. 이러한 잠재적 혼란 요인을 찾아 수정하기 위해 섹션 데이터의 선형 회귀 분석을 사용하여 T1과 심박수, 키 및 체중 간의 관계를 조사합니다. 또한 T1 mapping에 의한 이완시간, 좌심실 심근피크둘레변형도, 수축기 및 이완기 기능의 심초음파 변수와의 관계를 단면자료의 선형회귀분석을 통해 규명하고자 한다. 모든 통계 분석은 SAS 9.2로 수행됩니다. 모든 테스트는 양쪽 꼬리가 있으며 P < .05는 유의미한 차이를 나타내는 것으로 간주됩니다. HARP 변형의 관찰자간 및 관찰자내 가변성은 paired t 테스트를 사용하여 수행되고 평균 차이 및 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다.

MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-1/TIMP 비율, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase 및 Caspase-3 P17 펩타이드의 혈청 수준은 각각 세포 외 기질 리모델링 및 세포 사멸의 지표로 측정됩니다. 그리고 수축기 및 확장기 기능의 CMRI 및 심초음파 매개변수와 비교했습니다. apoptosis에 대한 end effector caspase인 Caspase-3의 절단된 p17 단편(p17)의 혈청 수준은 167명의 건강한 피험자 68 그룹에서 발표된 규범 데이터와 비교됩니다. MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 TIMP-1의 순환 수준은 발표된 과거의 건강한 대조군과 비교될 것입니다. 심장 기능 장애와의 알려진 연관성.

바이오마커 통계 분석 결과는 연속 데이터의 경우 평균 및 SD로, 범주 데이터의 경우 백분율 및 숫자로 표시됩니다. 주제는 이전에 자세히 설명한 세 그룹으로 분류됩니다. 모든 정규 분포 데이터에 대한 그룹 간의 평균 차이는 분산 분석으로 평가됩니다. 왜곡된 데이터의 경우 Mann-Whitney U 테스트가 수행됩니다. Troponin, Caspase-3 P17 peptide, MMPS, TIMPs, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, CRP, CK-MB의 수준과 수축기 및 이완기 기능의 에코 매개 변수 간의 관계는 섹션 데이터의 선형 회귀 분석을 사용하여 조사됩니다. . 모든 통계 분석은 SAS 9.2로 수행됩니다. 모든 테스트는 양쪽 꼬리가 있으며 P < .05는 유의미한 차이를 나타내는 것으로 간주됩니다.

침대 옆에서 벤치로의 번역 연구에 대한 학제간 특성과 잠재력은 환자 코호트에서 예상되는 변화를 기반으로 파일럿 데이터를 얻을 수 있는 위치에 있어야 합니다. 예를 들어, 모든 환자 그룹(그룹 1-3)에서 혈청 P17 수준이 건강한 대조군보다 높은지 여부를 테스트합니다. 그러나 늦은 그룹(그룹 2 또는 3)만 P17 수준의 상승을 보일 가능성이 있습니다. 유사하게, 후기 그룹만이 혈청 MMP 또는 T1 이완 시간의 변화를 보일 수 있습니다. 주어진 샘플 크기에서 변경 사항이 너무 작아 감지할 수 없는 경우 건강한 대조군과 비교하여 더 큰 차이를 나타내는 매개변수에 초점을 맞출 것입니다. 이것은 또한 향후 연구를 설계하는 데 도움이 될 것입니다. MMP의 변화는 초기 대 후기 그룹에서 이완기 대 수축기 기능 장애의 존재를 반영할 수 있습니다. 예를 들어, 초기 그룹(그룹 1)은 감소된 MMP-1/TIMP-1 비율로 나타나는 확장기 문제를 나타낼 가능성이 있습니다. 상당한 수축기 기능 장애가 발생하면 비율이 역전될 수 있습니다.

파트 B: 기준 예비 연구에서 입증된 심장독성의 모든 CMRI 이미징 바이오마커는 고용량(≥240mg/m2) 피험자 중에서 첫 번째 및 두 번째 연구 방문에서 비교됩니다. cMRI에 의해 측정된 심장독성의 표현형을 나타내는 환자의 빈도 및 퍼센트는 각 연구 방문에 대해 계산될 것이다. 빈도/백분율이 첫 번째 방문과 비교하여 두 번째 방문에서 같거나 더 크면 cMRI를 사용하여 안트라사이클린 유도 심장 독성을 나타내는 것이 검증될 수 있습니다.

특정 목표 2: 아트라사이클린 유도 심근병증의 모든 CMR 영상 매개변수는 고용량(≥240 mg/m2) 피험자 중에서 첫 번째와 두 번째 연구 방문 사이에 비교됩니다. 체적, 질량, 최종 수축기 섬유 스트레스의 측정값을 포함한 모든 CMR 체적 매개변수와 글로벌 및 국부 심근 기능의 측정, T1 지도 및 ECV는 쌍을 이룬 t-테스트를 ​​사용하여 두 연구 방문 간에 비교됩니다. p<0.05는 다음과 같습니다. 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 데 사용됩니다.

파트 C:

특정 목표 1: T1 매핑 유도 이완 시간의 변화와 세포외 용적 매트릭스(ECV)의 증가로 표시되는 전체 및 국소 수축기 기능 및 현미경적 섬유증의 CMR 매개변수를 고용량 그룹의 피험자와 비교합니다.

개요: 이 목표의 목적은 AIC의 CMR 이미징 바이오마커가 저용량 안트라사이클린에 노출된 피험자 사이에서 덜 빈번할 것이라는 가설을 테스트하는 것입니다. 고용량 및 저용량 그룹 모두에서 안트라사이클린-유도된 심장독성 표현형을 갖는 대상체의 비율은 피셔의 정확 검정을 사용하여 비교될 것이다. P< 0.05는 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 데 사용됩니다.

특정 목표 2: 저용량 안트라사이클린으로 치료받은 소아암 생존자에서 염증, 근세포 손상, 세포외 기질 재형성 및 세포자멸사에 대한 혈청학적 바이오마커를 정량화합니다.

이 목표는 낮은 수준의 혈청 CRP, 고감도 트로포닌, MMP 및 Caspase-3 P17 수준.

개요: 목적은 안트라사이클린 화학요법 후 다양한 간격으로 환자의 세포외 기질 리모델링 및 세포자멸사에 대한 마커의 혈청 수준 변화를 특성화하는 것입니다. MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-1/TIMP 비율, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase 및 Caspase-3 P17 펩타이드의 혈청 수준은 각각 세포 외 기질 리모델링 및 세포 사멸의 지표로 측정됩니다. 그리고 수축기 및 확장기 기능의 CMRI 및 심초음파 매개변수와 비교했습니다. 아폽토시스에 대한 최종 효과기 카스파제인 카스파제-3의 절단된 p17 단편(p17)의 혈청 수준은 167명의 건강한 피험자 그룹에서 발표된 표준 데이터와 비교됩니다(Agosto, Azrin, Singh, Jaffe, & Liang, 2011). . MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 TIMP-1의 순환 수준을 정상 대조군과 비교합니다. 혈청 바이오마커 N-말단 pro-BNP(NT-pro-BNP) 및 심장 트로포닌도 심장 기능 장애와의 알려진 연관성을 고려할 때 얻을 것입니다. 6건의 소규모 연구에 대한 문헌 검토는 NT-pro-BNP 및 심장 트로포닌이 안트라사이클린 유발성 심장 독성의 조기 발견에 유용한 마커가 될 수도 있음을 시사합니다(Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008). 흥미롭게도 소아암의 무증상 생존자 122명을 대상으로 한 대규모 연구에서 cTnT 수준이 비정상인 사람은 없었고 NT-pro-BNP 수준이 비정상인 사람은 13%에 불과했습니다(Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

구체적 목표 3: 누적 용량에 관계없이 안트라사이클린 유도 심근병증 유무에 관계없이 모든 피험자 간의 DNA/RNA 분석 결과를 비교한다. DNA 및 RNA 분석은 Jackson Lab 생물정보학 코어 유닛에 의한 향후 분석을 위해 수집될 것이며, 심독성의 병렬 뮤린 모델의 결과를 기반으로 분석될 것입니다.