Definición de cardiotoxicidad asintomática oculta de inicio tardío en sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a terapia con antraciclinas

Parte A: Pacientes que recibieron una dosis alta de antraciclinas y que completaron la quimioterapia durante un mínimo de 2 años y todavía están en remisión. Recopilamos información sobre su enfermedad cardíaca previa, dosis de radiación al corazón, trasplante de médula ósea, edad en el momento del tratamiento, sexo. , elevación de las mediciones de troponina T cardíaca sérica o péptido natriurético cerebral N-terminal durante el tratamiento con antraciclinas, disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca congestiva durante el tratamiento con antraciclinas. A los participantes se les realizó una resonancia magnética cardíaca (RMC), eco y recolección de suero para la medición de biomarcadores de inflamación (Proteína C Reactiva (PCR), TNF-α, lesión de miocitos (Tronina cardíaca (cTn), remodelación de la matriz extracelular, (Matriz Metaloproteinasas (MMP), inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), propéptido C terminal de procolágeno tipo I (PICP), telopéptido C terminal de colágeno tipo I (CITP), fosfatasa alcalina ósea, apoptosis (péptido Caspasa-3 P17) y derivados ventriculares Péptido natriurético tipo B (BNP) una vez durante el estudio. La parte A ha sido completada.

Parte B: Para aquellos pacientes inscritos en la parte A, se les realizó otra RMCM para validar los hallazgos de la CMRI y estudiar la progresión de la miocardiopatía con el tiempo comparando todos los parámetros de imágenes derivados de la CMRI entre la primera y la segunda visita del sujeto. Los resultados de su eco estándar de atención se procesarán posteriormente para incluir los mismos parámetros que el eco de investigación anterior de los sujetos que tuvo lugar hace 2 años para comparar. A los sujetos se les extrajo sangre (3 ml) para análisis de ADN y ARN. La Parte B ha sido completada.

Parte C: Incluirá 60 pacientes adicionales que recibieron tratamiento con antraciclinas en dosis bajas (<300 mg/m2) y que también fueron identificados a través del registro de cardiooncología. A estos pacientes se les realizará una RMC, eco de estudio y toma de muestras de sangre: Troponina Cardíaca (cTn), Metaloproteinasas de Matriz (MMP), Inhibidores Tisulares de Metaloproteinasas (TIMPs), Propéptido C terminal del procolágeno tipo I (PICP), Telopéptido C terminal de colágeno tipo I (CITP), fosfatasa alcalina ósea, caspasa, proteína C reactiva (CRP), TNF-α, hematocrito y NT-proBNP (una medida más sensible de BNP). Extracción de sangre para análisis de ADN/microARN. Los resultados del ecocardiograma estándar de atención se procesarán posteriormente para incluir los mismos parámetros que el ecocardiograma de investigación anterior de los 60 sujetos originales con fines comparativos. Todos los sujetos reclutados servirán como "caso" (porque tienen cardiotoxicidad) o como control, si están libres de cardiotoxicidad. Actualmente se están inscribiendo pacientes de la Parte C que recibieron dosis bajas de antraciclinas.

La cardiotoxicidad para el grupo general se definirá como una disfunción sistólica global (indicada por una fracción de eyección < 2 DE por debajo de lo normal (puntuación Z < -2), o una disminución en la magnitud del esfuerzo circunferencial o longitudinal global inferior a 2 DE por debajo de lo normal. La RMRC se considera el estándar de atención para la evaluación de la miocardiopatía. Sobre la base de la utilidad comprobada de CMRI como herramienta de detección de cardiomiopatía, los estudios de CMRI se realizarán como estándar de atención para la evaluación de la función miocárdica global y regional en sobrevivientes de cáncer. Las secuencias de pulso T1 para la estimación de T1 nativo y ECV se están desarrollando y refinando continuamente, y requerirán una mayor validación antes de la aplicación clínica. Estas secuencias aún se considerarán parte de la investigación.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Parte A. Los parámetros de la RMCM se correlacionarán con los parámetros ecográficos de la función sistólica y diastólica. Los datos sobre la tensión circunferencial máxima se compararán con los datos normativos históricos publicados. Los valores de relajación T1 se compararán con un grupo de controles de la misma edad con SF normal y sin exposición a antraciclinas. Los resultados se expresan como media y SD para datos continuos y como porcentajes y números para datos categóricos. Las asignaturas se clasificarán en 3 grupos como se ha detallado anteriormente. Las diferencias en las medias entre los grupos y entre los expuestos y los controles para todos los datos distribuidos normalmente se evaluarán mediante análisis de varianza. Para datos asimétricos, se realizará la prueba U de Mann-Whitney. Las puntuaciones de calidad de imagen de todos los pacientes se promediarán para los mapas T1 correspondientes. Se calcularán los valores medios segmentarios T1 y de tensión circunferencial máxima del miocardio ventricular y las desviaciones estándar. La literatura muestra que el valor de T1 está sujeto a una leve dependencia sistemática de la frecuencia cardíaca y que la altura y el peso del paciente tienen cierto impacto en los valores de T1. Para encontrar y corregir estos posibles factores de confusión, se investigarán las relaciones entre T1 y la frecuencia cardíaca, la altura y el peso mediante el análisis de regresión lineal de los datos de la sección. Además, se investigará la relación entre el tiempo de relajación derivado del mapeo T1, la tensión de la circunferencia máxima miocárdica del ventrículo izquierdo y los parámetros ecocardiográficos de la función sistólica y diastólica mediante el uso de análisis de regresión lineal de datos de sección. Todos los análisis estadísticos se realizarán con SAS 9.2. Todas las pruebas son de dos colas y se considera que P < 0,05 indica una diferencia significativa. La variabilidad interobservador e intraobservador de la tensión HARP se realizará mediante una prueba t pareada y se informará como una diferencia de medias y un intervalo de confianza del 95 %.

Los niveles séricos de MMP-1, MMP-2, MMP-9 y la relación MMP-1/TIMP, PICP, CITP, fosfatasa alcalina ósea y del péptido Caspasa-3 P17 se medirán como indicadores de la remodelación de la matriz extracelular y la apoptosis, respectivamente. y comparado con RMMC y parámetros ecocardiográficos de función sistólica y diastólica. El nivel sérico de un fragmento p17 fragmentado (p17) de caspasa-3, la caspasa efectora final de la apoptosis, se comparará con los datos normativos publicados de un grupo de 167 sujetos sanos 68. Los niveles circulantes de MMP-1, MMP-2, MMP-9 y TIMP-1 se compararán con controles saludables históricos publicados 69 También se obtendrán biomarcadores séricos N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) y troponina cardíaca dado su asociación conocida con la disfunción cardíaca.

Los resultados de los análisis estadísticos de biomarcadores se expresan como media y SD para datos continuos y como porcentajes y números para datos categóricos. Las materias se clasificarán en tres grupos como se ha detallado anteriormente. Las diferencias en las medias entre los grupos para todos los datos distribuidos normalmente se evaluarán mediante análisis de varianza. Para datos asimétricos, se realizará la prueba U de Mann-Whitney. La relación entre los niveles de troponina, péptido P17 de caspasa-3, MMPS, TIMP, PICP, CITP, fosfatasa alcalina ósea, PCR, CK-MB y parámetros de eco de la función sistólica y diastólica se investigará mediante el uso de análisis de regresión lineal de datos de sección. . Todos los análisis estadísticos se realizarán con SAS 9.2. Todas las pruebas son de dos colas y se considera que P < 0,05 indica una diferencia significativa.

La naturaleza interdisciplinaria y el potencial de la investigación traslacional de la cabecera al banco deberían posicionarnos para obtener datos piloto basados ​​en los cambios proyectados en nuestras cohortes de pacientes. Por ejemplo, probaremos si el nivel de P17 en suero en cualquier grupo de pacientes (grupos 1-3) es más alto que el de los controles sanos. Sin embargo, es posible que solo los grupos tardíos (Grupo 2 o 3) muestren un aumento en el nivel P17. De manera similar, solo los grupos tardíos pueden mostrar cambios en las MMP séricas o en el tiempo de relajación T1. Si alguno de los cambios es demasiado pequeño para detectarse dado el tamaño de la muestra, nos centraremos en los parámetros que muestren diferencias más grandes frente a los controles sanos. Esto también nos guiará en el diseño de futuros estudios. El cambio en las MMP puede reflejar la presencia de disfunción diastólica frente a sistólica en los grupos temprano frente a tardío. Por ejemplo, es posible que el grupo temprano (Grupo 1) presente un problema diastólico, que se manifiesta como una proporción reducida de MMP-1/TIMP-1. Cuando se produce una disfunción sistólica significativa, la relación puede invertirse.

Parte B: Todos los biomarcadores de cardiotoxicidad por imágenes de RMIR demostrados en el estudio piloto de línea de base se compararán entre la primera y la segunda visita del estudio entre los sujetos de dosis alta (≥240 mg/m2). Se calcularán las frecuencias y los porcentajes de los pacientes que exhiben el fenotipo de cardiotoxicidad medido por cMRI para cada visita del estudio. Si las frecuencias/porcentajes son iguales o mayores en la segunda visita en comparación con la primera, entonces se puede validar el uso de cMRI para indicar cardiotoxicidad inducida por antraciclina.

Objetivo específico 2: Se compararán todos los parámetros de imágenes de RMC de la miocardiopatía inducida por atraciclina entre la primera y la segunda visita del estudio entre los sujetos que recibieron dosis altas (≥240 mg/m2). Todos los parámetros volumétricos de CMR, incluidos los volúmenes, la masa y las mediciones de la tensión de las fibras sistólicas finales, así como las mediciones de la función miocárdica global y regional, los mapas T1 y el VCE, se compararán entre las dos visitas del estudio mediante pruebas t pareadas, p<0,05 será utilizado para indicar una diferencia estadísticamente significativa.

Parte C:

Objetivo específico 1: comparar los parámetros CMR de la función sistólica global y regional y la fibrosis microscópica según lo indicado por los cambios en el tiempo de relajación derivado del mapeo T1 y el aumento en la matriz de volumen extracelular (ECV) con los de los sujetos en el grupo de dosis alta.

Descripción general: el objetivo de este objetivo es probar la hipótesis de que los biomarcadores de AIC en imágenes de RMC serán menos frecuentes entre los sujetos expuestos a dosis bajas de antraciclinas. La proporción de sujetos que poseen el fenotipo de cardiotoxicidad inducida por antraciclina en los grupos de dosis alta y baja se comparará mediante la prueba exacta de Fisher. P< 0,05 se utilizará para indicar una diferencia estadísticamente significativa.

Objetivo específico 2: Cuantificar biomarcadores serológicos de inflamación, lesión de miocitos, remodelación de la matriz extracelular y apoptosis entre sobrevivientes de cáncer infantil tratados con dosis bajas de antraciclinas.

Este objetivo dirá la hipótesis de que la elevación de biomarcadores de inflamación, lesión de miocitos, remodelación de la matriz extracelular y apoptosis será menos frecuente en sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a dosis bajas de antraciclinas, como se refleja en niveles más bajos de PCR sérica, troponina de alta sensibilidad, Niveles de MMP y Caspasa-3 P17.

Descripción general: el objetivo es caracterizar los cambios en los niveles séricos de marcadores para la remodelación de la matriz extracelular y la apoptosis en pacientes en varios intervalos después de la quimioterapia con antraciclinas. Los niveles séricos de MMP-1, MMP-2, MMP-9 y la relación MMP-1/TIMP, PICP, CITP, fosfatasa alcalina ósea y del péptido Caspasa-3 P17 se medirán como indicadores de la remodelación de la matriz extracelular y la apoptosis, respectivamente. y comparado con RMMC y parámetros ecocardiográficos de función sistólica y diastólica. El nivel sérico de un fragmento p17 fragmentado (p17) de Caspasa-3, el efector final de la caspasa para la apoptosis, se comparará con los datos normativos publicados de un grupo de 167 sujetos sanos (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe y Liang, 2011) . Los niveles circulantes de MMP-1, MMP-2, MMP-9 y TIMP-1 se compararán con los controles normales. También se obtendrán los biomarcadores séricos N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) y la troponina cardíaca dada su conocida asociación con la disfunción cardíaca. Una revisión de la literatura de seis estudios pequeños sugiere que NT-pro-BNP y la troponina cardíaca también podrían ser marcadores útiles en la detección temprana de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir y Groot-Loonen, 2008). De interés, en un estudio más grande realizado en 122 sobrevivientes asintomáticos de cáncer infantil, ninguno tenía niveles anormales de cTnT y solo el trece por ciento tenía niveles anormales de NT-pro-BNP (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Objetivo específico 3: comparar los resultados del análisis de ADN/ARN entre todos los sujetos con y sin miocardiopatía inducida por antraciclina, independientemente de la dosis acumulada. El análisis de ADN y ARN se recopilará para análisis futuros por parte de la unidad central de bioinformática del laboratorio Jackson, que se analizará en función de los resultados de un modelo murino paralelo de cardiotoxicidad.