Definition der okkulten asymptomatischen Kardiotoxizität mit spätem Beginn bei Überlebenden von Krebs im Kindesalter, die einer Anthrazyklin-Therapie ausgesetzt waren

Teil A: Patienten, die eine hohe Dosis Anthrazykline erhalten haben und die Chemotherapie für mindestens 2 Jahre abgeschlossen haben und sich noch in Remission befinden, haben wir Informationen über ihre frühere Herzerkrankung, Strahlendosis für das Herz, Knochenmarktransplantation, Alter bei der Behandlung, Geschlecht gesammelt , Erhöhung der kardialen Troponin-T- oder N-terminalen natriuretischen N-terminalen Peptidwerte im Serum während der Anthrazyklintherapie, systolische Dysfunktion und dekompensierte Herzinsuffizienz während der Anthrazyklintherapie. Die Teilnehmer hatten ein Herz-MRT (CMRI), Echo und Serumentnahme zur Messung von Biomarkern für Entzündungen (C-reaktives Protein (CRP), TNF-α, Myozytenverletzung (kardiales Troponin (cTn), Umbau der extrazellulären Matrix, (Matrix Metalloproteinases (MMP), Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs), C-terminales Propeptid von Typ-I-Prokollagen (PICP), C-terminales Telopeptid von Typ-I-Kollagen (CITP), knochenalkalische Phosphatase, Apoptose (Caspase-3 P17-Peptid) und ventrikulär abgeleitet Natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) einmal während der Studie. Teil A ist abgeschlossen.

Teil B: Bei den in Teil A aufgenommenen Patienten wurde ein weiteres CMRI durchgeführt, um die CMRI-Befunde zu validieren und das Fortschreiten der Kardiomyopathie im Laufe der Zeit zu untersuchen, indem alle CMRI-abgeleiteten Bildgebungsparameter zwischen dem ersten und dem zweiten Besuch des Probanden verglichen wurden. Die Ergebnisse ihres Standard-Echos werden nachbearbeitet, um die gleichen Parameter wie das vorherige Forschungsecho der Probanden, das vor 2 Jahren zum Vergleich stattfand, einzubeziehen. Den Probanden wurde Blut (3 ml) für die DNA- und RNA-Analyse entnommen. Teil B ist abgeschlossen.

Teil C: Wird weitere 60 Patienten umfassen, die eine niedrig dosierte Anthrazyklintherapie (< 300 mg/m2) erhalten haben und die auch durch das Kardio-Onkologie-Register identifiziert wurden. Diese Patienten werden einem CMRI, einem Untersuchungsecho und einer Blutentnahme unterzogen: Kardiales Troponin (cTn), Matrix-Metalloproteinasen (MMP), Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs), C-terminales Propeptid von Typ-I-Prokollagen (PICP), C-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I (CITP), knochenalkalische Phosphatase, Caspase, C-reaktives Protein (CRP), TNF-α, Hämatokrit und NT-proBNP (eine empfindlichere Messung von BNP). Blutentnahme für die DNA/microRNA-Analyse. Die Ergebnisse des Standard-Echos werden nachbearbeitet, um zu Vergleichszwecken dieselben Parameter wie das frühere Forschungs-Echokardiogramm der ursprünglichen 60 Probanden aufzunehmen. Alle rekrutierten Probanden dienen entweder als "Fall" (weil sie Kardiotoxizität haben) oder als Kontrolle, wenn sie frei von Kardiotoxizität sind. Derzeit werden Patienten für Teil C aufgenommen, die niedrig dosierte Anthrazykline erhalten haben.

Kardiotoxizität für die Gesamtgruppe wird definiert als globale systolische Dysfunktion (angezeigt durch eine Ejektionsfraktion < 2 SD unter dem Normalwert (Z-Score < -2) oder Abnahme der globalen Umfangs- oder Längsdehnungsgröße von weniger als 2 SD unter dem Normalwert). CMRI gilt als Behandlungsstandard zur Beurteilung der Kardiomyopathie. Basierend auf dem nachgewiesenen Nutzen von CMRI als Screening-Tool für Kardiomyopathie werden CMRI-Studien als Behandlungsstandard zur Beurteilung der globalen und regionalen Myokardfunktion bei Krebsüberlebenden durchgeführt. T1-Pulssequenzen zur Schätzung von nativem T1 und ECV werden kontinuierlich weiterentwickelt und verfeinert und müssen vor der klinischen Anwendung weiter validiert werden. Diese Sequenzen werden weiterhin als Teil der Forschung betrachtet.

STATISTISCHE ANALYSE Teil A. CMRI-Parameter werden mit Echoparametern der systolischen und diastolischen Funktion korreliert. Daten zur maximalen Umfangsdehnung werden mit veröffentlichten historischen normativen Daten verglichen. Die T1-Relaxationswerte werden mit einer Gruppe altersangepasster Kontrollen mit normalem SF und keiner Exposition gegenüber Anthrazyklinen verglichen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert und SD für kontinuierliche Daten und als Prozentsätze und Zahlen für kategoriale Daten ausgedrückt. Die Probanden werden wie zuvor beschrieben in 3 Gruppen eingeteilt. Unterschiede in den Mittelwerten zwischen den Gruppen und zwischen exponierten und Kontrollen für alle normalverteilten Daten werden durch Varianzanalyse bewertet. Bei verzerrten Daten wird der Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Die Bildqualitätswerte für alle Patienten werden für entsprechende T1-Karten gemittelt. Mittlere segmentale T1- und ventrikuläre myokardiale Peak-Umfangsdehnungswerte und Standardabweichungen werden berechnet. Die Literatur zeigt, dass der T1-Wert einer leichten systematischen Herzfrequenzabhängigkeit unterliegt und die Größe und das Gewicht eines Patienten einen gewissen Einfluss auf die T1-Werte haben. Um diese potenziellen Störfaktoren zu finden und zu korrigieren, werden die Beziehungen zwischen T1 und Herzfrequenz, Größe und Gewicht mithilfe einer linearen Regressionsanalyse von Abschnittsdaten untersucht. Darüber hinaus wird der Zusammenhang zwischen der T1-Mapping-abgeleiteten Relaxationszeit, der linksventrikulären myokardialen Spitzenumfangsdehnung und echokardiographischen Parametern der systolischen und diastolischen Funktion unter Verwendung einer linearen Regressionsanalyse von Schnittdaten untersucht. Alle statistischen Analysen werden mit SAS 9.2 durchgeführt. Alle Tests sind zweiseitig, und P < 0,05 wird als Hinweis auf einen signifikanten Unterschied betrachtet. Die Interobserver- und Intraobserver-Variabilität des HARP-Stamms wird unter Verwendung eines gepaarten t-Tests durchgeführt und als mittlerer Unterschied und 95 % Konfidenzintervall angegeben.

Die Serumspiegel von MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-1/TIMP-Verhältnis, PICP, CITP, knochenalkalischer Phosphatase und dem von Caspase-3 P17-Peptid werden als Indikatoren für die Umgestaltung der extrazellulären Matrix bzw. Apoptose gemessen und verglichen mit CMRI und echokardiographischen Parametern der systolischen und diastolischen Funktion. Der Serumspiegel eines gespaltenen p17-Fragments (p17) von Caspase-3, der Endeffektor-Caspase für die Apoptose, wird mit veröffentlichten normativen Daten einer Gruppe von 167 gesunden Probanden verglichen 68. Zirkulierende Spiegel von MMP-1, MMP-2, MMP-9 und TIMP-1 werden mit veröffentlichten historischen gesunden Kontrollen verglichen. 69 Serumbiomarker N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) und kardiales Troponin werden ebenfalls erhalten ihre bekannte Assoziation mit Herzfunktionsstörungen.

Die Ergebnisse der statistischen Analysen von Biomarkern werden als Mittelwert und SD für kontinuierliche Daten und als Prozentsätze und Zahlen für kategoriale Daten ausgedrückt. Die Probanden werden wie zuvor beschrieben in drei Gruppen eingeteilt. Unterschiede in den Mittelwerten zwischen den Gruppen für alle normalverteilten Daten werden durch Varianzanalyse bewertet. Bei verzerrten Daten wird der Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Die Beziehung zwischen den Spiegeln von Troponin, Caspase-3 P17-Peptid, MMPS, TIMPs, PICP, CITP, knochenalkalischer Phosphatase, CRP, CK-MB und Echoparametern der systolischen und diastolischen Funktion wird durch lineare Regressionsanalyse von Schnittdaten untersucht . Alle statistischen Analysen werden mit SAS 9.2 durchgeführt. Alle Tests sind zweiseitig, und P < 0,05 wird als Hinweis auf einen signifikanten Unterschied betrachtet.

Der interdisziplinäre Charakter und das Potenzial für translationale Forschung am Krankenbett sollten uns in die Lage versetzen, Pilotdaten auf der Grundlage der prognostizierten Veränderungen in unseren Patientenkohorten zu erhalten. Zum Beispiel werden wir testen, ob der Serum-P17-Spiegel in irgendeiner Patientengruppe (Gruppen 1-3) höher ist als der in gesunden Kontrollen. Es ist jedoch möglich, dass nur die späten Gruppen (Gruppe 2 oder 3) einen Anstieg des P17-Niveaus zeigen. In ähnlicher Weise können nur die späten Gruppen Veränderungen der Serum-MMPs oder der T1-Relaxationszeit zeigen. Wenn eine der Änderungen angesichts der Stichprobengröße zu gering ist, um erkannt zu werden, konzentrieren wir uns auf Parameter, die größere Unterschiede gegenüber gesunden Kontrollen aufweisen. Dies wird uns auch bei der Gestaltung zukünftiger Studien leiten. Die Veränderung der MMPs kann das Vorhandensein einer diastolischen vs. systolischen Dysfunktion in den frühen vs. späten Gruppen widerspiegeln. Beispielsweise ist es möglich, dass die frühe Gruppe (Gruppe 1) ein diastolisches Problem zeigt, das sich als reduziertes MMP-1/TIMP-1-Verhältnis manifestiert. Wenn eine signifikante systolische Dysfunktion auftritt, kann das Verhältnis umgekehrt werden.

Teil B: Alle bildgebenden CMRI-Biomarker für Kardiotoxizität, die in der Baseline-Pilotstudie nachgewiesen wurden, werden bei den ersten und zweiten Studienbesuchen bei den Probanden mit hoher Dosis (≥ 240 mg/m2) verglichen. Die Häufigkeiten und Prozentsätze der Patienten, die den Phänotyp der Kardiotoxizität aufweisen, gemessen durch cMRI, werden für jeden Studienbesuch berechnet. Wenn die Häufigkeiten/Prozente beim zweiten Besuch im Vergleich zum ersten gleich oder größer sind, kann die Verwendung von cMRI zum Anzeigen einer Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität validiert werden.

Spezifisches Ziel 2: Alle CMR-Bildgebungsparameter der Athracyclin-induzierten Kardiomyopathie werden zwischen dem ersten und zweiten Studienbesuch bei Probanden mit hoher Dosis (≥ 240 mg/m2) verglichen. Alle volumetrischen CMR-Parameter, einschließlich Volumen, Masse und Messungen der endsystolischen Faserspannung sowie Messungen der globalen und regionalen Myokardfunktion, T1-Karten und ECV, werden zwischen den beiden Studienbesuchen unter Verwendung von gepaarten t-Tests verglichen, p <0,05 wird sein verwendet, um einen statistisch signifikanten Unterschied anzuzeigen.

Teil C:

Spezifisches Ziel 1: Vergleich der CMR-Parameter der globalen und regionalen systolischen Funktion und der mikroskopischen Fibrose, wie sie durch Änderungen der T1-Mapping-abgeleiteten Relaxationszeit und Zunahme der extrazellulären Volumenmatrix (ECV) angezeigt werden, mit denen der Probanden in der Hochdosisgruppe.

Überblick: Das Ziel dieses Ziels ist es, die Hypothese zu testen, dass CMR-Bildgebungs-Biomarker von AIC bei Patienten, die Anthrazyklinen in niedriger Dosis ausgesetzt sind, weniger häufig vorkommen. Der Anteil der Probanden, die den Phänotyp der Anthracyclin-induzierten Kardiotoxizität aufweisen, sowohl in der Hoch- als auch in der Niedrigdosisgruppe, wird unter Verwendung des exakten Fisher-Tests verglichen. P < 0,05 wird verwendet, um einen statistisch signifikanten Unterschied anzuzeigen.

Spezifisches Ziel 2: Quantifizierung serologischer Biomarker für Entzündung, Myozytenschädigung, Umbau der extrazellulären Matrix und Apoptose bei Krebsüberlebenden im Kindesalter, die mit niedrig dosierten Anthrazyklinen behandelt wurden.

Dieses Ziel wird die Hypothese aufzeigen, dass eine Erhöhung der Biomarker für Entzündung, Myozytenschädigung, Umbau der extrazellulären Matrix und Apoptose bei Überlebenden von Krebs im Kindesalter, die niedrig dosierten Anthrazyklinen ausgesetzt waren, weniger verbreitet sein wird, was sich in niedrigeren Serum-CRP-Spiegeln, hochempfindlichem Troponin, MMPs und Caspase-3 P17-Spiegel.

Überblick: Das Ziel ist die Charakterisierung der Veränderungen der Serumspiegel von Markern für den Umbau der extrazellulären Matrix und der Apoptose bei Patienten in verschiedenen Intervallen nach einer Anthrazyklin-Chemotherapie. Die Serumspiegel von MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-1/TIMP-Verhältnis, PICP, CITP, knochenalkalischer Phosphatase und dem von Caspase-3 P17-Peptid werden als Indikatoren für die Umgestaltung der extrazellulären Matrix bzw. Apoptose gemessen und verglichen mit CMRI und echokardiographischen Parametern der systolischen und diastolischen Funktion. Der Serumspiegel eines gespaltenen p17-Fragments (p17) von Caspase-3, der Endeffektor-Caspase für die Apoptose, wird mit veröffentlichten normativen Daten einer Gruppe von 167 gesunden Probanden verglichen (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe & Liang, 2011) . Zirkulierende Spiegel von MMP-1, MMP-2, MMP-9 und TIMP-1 werden mit normalen Kontrollen verglichen. Serum-Biomarker N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) und kardiales Troponin werden aufgrund ihrer bekannten Assoziation mit kardialer Dysfunktion ebenfalls erhalten. Eine Literaturrecherche von sechs kleinen Studien deutet darauf hin, dass NT-pro-BNP und kardiales Troponin ebenfalls nützliche Marker bei der Früherkennung von Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität sein könnten (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008). Interessanterweise hatte in einer größeren Studie, die an 122 asymptomatischen Überlebenden von Krebs im Kindesalter durchgeführt wurde, keiner abnormale cTnT-Spiegel und nur dreizehn Prozent hatten abnormale NT-pro-BNP-Spiegel (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Spezifisches Ziel 3: Vergleich der Ergebnisse der DNA/RNA-Analyse zwischen allen Probanden mit und ohne Anthrazyklin-induzierter Kardiomyopathie, unabhängig von der kumulativen Dosis. DNA- und RNA-Analysen werden für zukünftige Analysen durch die Bioinformatik-Kerneinheit des Jackson Lab gesammelt, um auf der Grundlage der Ergebnisse eines parallelen Mausmodells der Kardiotoxizität analysiert zu werden.