Definiowanie późnej, utajonej, bezobjawowej kardiotoksyczności u osób, które przeżyły raka w dzieciństwie, narażonych na terapię antracyklinami

Część A: Pacjenci, którzy otrzymywali duże dawki antracyklin i którzy ukończyli chemioterapię przez co najmniej 2 lata i nadal są w remisji zebraliśmy informacje o ich wcześniejszej chorobie serca, dawce promieniowania na serce, przeszczepie szpiku kostnego, wieku w czasie leczenia, płci , zwiększenie stężenia troponiny sercowej T lub N-końcowego promózgowego peptydu natriuretycznego podczas leczenia antracyklinami, dysfunkcja skurczowa i zastoinowa niewydolność serca podczas leczenia antracyklinami. U uczestników wykonano MRI serca (CMRI), echo serca i pobrano surowicę do pomiaru biomarkerów stanu zapalnego (białko C-reaktywne (CRP), TNF-α, uszkodzenie miocytów (troponina sercowa (cTn), remodeling macierzy pozakomórkowej, (metaloproteinazy macierzy (MMP), tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP), C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PICP), C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I (CITP), fosfataza zasadowa kości, apoptoza (kaspaza-3 peptyd P17) i komorowe Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) raz w trakcie badania. Część A została zakończona.

Część B: Pacjenci włączeni do części A mieli inny CMRI w celu potwierdzenia wyników CMRI i zbadania progresji kardiomiopatii w czasie poprzez porównanie wszystkich parametrów obrazowania uzyskanych z CMRI między pierwszą a drugą wizytą u pacjenta. Wyniki standardowego badania echokardiograficznego zostaną poddane obróbce końcowej w celu uwzględnienia tych samych parametrów, co w przypadku poprzedniego badania echokardiograficznego badanych, które miało miejsce 2 lata temu w celu porównania. Osobnikom pobrano krew (3 ml) do analizy DNA i RNA. Część B została zakończona.

Część C: Obejmie dodatkowych 60 pacjentów, którzy otrzymywali antracykliny w małych dawkach (<300 mg/m2) i którzy zostali również zidentyfikowani w rejestrze kardio-onkologicznym. Ci pacjenci zostaną poddani badaniu CMRI, badaniu echokardiograficznemu i pobraniu próbek krwi: troponiny sercowej (cTn), metaloproteinaz macierzy (MMP), tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP), C-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PICP), C-końcowego telopeptydu kolagen typu I (CITP), fosfataza alkaliczna kości, kaspaza, białko C-reaktywne (CRP), TNF-α, hematokryt i NT-proBNP (bardziej czuły pomiar BNP). Pobranie krwi do analizy DNA/mikroRNA. Wyniki echokardiogramu standardowej opieki zostaną przetworzone w celu uwzględnienia tych samych parametrów, co echokardiogram pierwotnych 60 osób z poprzednich badań w celach porównawczych. Wszyscy rekrutowani badani będą służyć jako „przypadek” (ponieważ mają kardiotoksyczność) lub jako kontrola, jeśli są wolni od kardiotoksyczności. Trwa rejestracja pacjentów z części C, którzy otrzymywali antracykliny w małych dawkach.

Kardiotoksyczność dla całej grupy zostanie zdefiniowana jako globalna dysfunkcja skurczowa (wskazana przez frakcję wyrzutową < 2SD poniżej normy (wynik Z <-2) lub zmniejszenie globalnej wielkości odkształcenia obwodowego lub podłużnego o mniej niż 2SD poniżej normy. CMRI jest uważany za standard postępowania w ocenie kardiomiopatii. W oparciu o udowodnioną użyteczność CMRI jako narzędzia przesiewowego w kierunku kardiomiopatii, badania CMRI zostaną przeprowadzone jako standard opieki w celu oceny globalnej i regionalnej funkcji mięśnia sercowego u osób, które przeżyły raka. Sekwencje tętna T1 do szacowania natywnego T1 i ECV są stale rozwijane i udoskonalane i będą wymagać dalszej walidacji przed zastosowaniem klinicznym. Te sekwencje nadal będą uważane za część badań.

ANALIZA STATYSTYCZNA Część A. Parametry CMRI zostaną skorelowane z parametrami echa funkcji skurczowej i rozkurczowej. Dane dotyczące szczytowego odkształcenia obwodowego zostaną porównane z opublikowanymi historycznymi danymi normatywnymi. Wartości relaksacji T1 zostaną porównane z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku z normalnym SF i bez ekspozycji na antracykliny. Wyniki są wyrażone jako średnia i SD dla danych ciągłych oraz jako procenty i liczby dla danych kategorycznych. Przedmioty zostaną podzielone na 3 grupy, jak opisano wcześniej. Różnice w średnich między grupami oraz między narażonymi i kontrolnymi dla wszystkich danych o rozkładzie normalnym zostaną ocenione przez analizę wariancji. W przypadku danych skośnych zostanie przeprowadzony test U Manna-Whitneya. Wyniki jakości obrazu dla wszystkich pacjentów zostaną uśrednione dla odpowiednich map T1. Zostaną obliczone średnie segmentowe T1 i szczytowe obwodowe wartości odkształcenia mięśnia sercowego komory oraz odchylenia standardowe. Z piśmiennictwa wynika, że ​​wartość T1 podlega łagodnej systematycznej zależności częstości rytmu serca, a wzrost i masa ciała pacjenta mają pewien wpływ na wartości T1. Aby znaleźć i skorygować te potencjalne czynniki zakłócające, zostaną zbadane zależności między T1 a częstością akcji serca, wzrostem i wagą za pomocą analizy regresji liniowej danych przekroju. Ponadto zbadana zostanie zależność między czasem relaksacji uzyskanym z mapowania T1, maksymalnym napięciem obwodowym mięśnia sercowego lewej komory a parametrami funkcji skurczowej i rozkurczowej echokardiografii za pomocą analizy regresji liniowej danych przekroju. Cała analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą SAS 9.2. Wszystkie testy są dwustronne i uważa się, że P < 0,05 wskazuje na istotną różnicę. Zmienność szczepu HARP między obserwatorami i wewnątrz obserwatorów zostanie przeprowadzona przy użyciu testu t dla par i przedstawiona jako średnia różnica i 95% przedział ufności.

Poziomy MMP-1, MMP-2, MMP-9 i stosunku MMP-1/TIMP, PICP, CITP, fosfatazy alkalicznej kości i peptydu kaspazy-3 P17 będą mierzone jako wskaźniki odpowiednio przebudowy macierzy pozakomórkowej i apoptozy oraz porównano z CMRI i echokardiograficznymi parametrami funkcji skurczowej i rozkurczowej. Poziom w surowicy odciętego fragmentu p17 (p17) kaspazy-3, końcowej kaspazy efektorowej odpowiedzialnej za apoptozę, zostanie porównany z opublikowanymi danymi normatywnymi z grupy 167 zdrowych osób 68. Poziomy krążących MMP-1, MMP-2, MMP-9 i TIMP-1 zostaną porównane z opublikowanymi historycznymi kontrolami zdrowych osób. ich znany związek z dysfunkcją serca.

Wyniki analiz statystycznych biomarkerów są wyrażone jako średnia i SD dla danych ciągłych oraz jako wartości procentowe i liczbowe dla danych kategorycznych. Przedmioty zostaną podzielone na trzy grupy, jak opisano wcześniej. Różnice w średnich między grupami dla wszystkich danych o rozkładzie normalnym zostaną ocenione przez analizę wariancji. W przypadku danych skośnych zostanie przeprowadzony test U Manna-Whitneya. Zależność między poziomami troponiny, peptydu kaspazy-3 P17, MMPS, TIMP, PICP, CITP, fosfatazy zasadowej kości, CRP, CK-MB i parametrami echa funkcji skurczowej i rozkurczowej zostanie zbadana przy użyciu analizy regresji liniowej danych skrawków . Cała analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą SAS 9.2. Wszystkie testy są dwustronne i uważa się, że P < 0,05 wskazuje na istotną różnicę.

Interdyscyplinarny charakter i potencjał badań translacyjnych od łóżka do stołu powinny nas skłonić do uzyskania danych pilotażowych w oparciu o przewidywane zmiany w naszych kohortach pacjentów. Na przykład sprawdzimy, czy poziom P17 w surowicy w którejkolwiek grupie pacjentów (grupy 1-3) jest wyższy niż u zdrowych osób kontrolnych. Jednak możliwe jest, że tylko późne grupy (Grupa 2 lub 3) wykażą wzrost poziomu P17. Podobnie, tylko późne grupy mogą wykazywać zmiany w MMP w surowicy lub czasie relaksacji T1. Jeśli jakakolwiek zmiana jest zbyt mała, aby można ją było wykryć, biorąc pod uwagę wielkość próby, skupimy się na parametrach wykazujących większe różnice w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Pomoże nam to również w planowaniu przyszłych studiów. Zmiana w MMP może odzwierciedlać obecność dysfunkcji rozkurczowej i skurczowej w grupach wczesnych i późnych. Na przykład, możliwe jest, że wczesna grupa (Grupa 1) będzie wykazywać problem rozkurczowy, objawiający się zmniejszonym stosunkiem MMP-1/TIMP-1. Gdy dochodzi do znacznej dysfunkcji skurczowej, stosunek ten może ulec odwróceniu.

Część B: Wszystkie biomarkery kardiotoksyczności kardiotoksyczności CMRI wykazane w podstawowym badaniu pilotażowym zostaną porównane podczas pierwszej i drugiej wizyty badawczej wśród pacjentów otrzymujących dużą dawkę (≥240 mg/m2). Częstotliwości i odsetek pacjentów wykazujących fenotyp kardiotoksyczności mierzony za pomocą cMRI będą obliczane dla każdej wizyty badawczej. Jeśli częstości/odsetki są takie same lub większe podczas drugiej wizyty w porównaniu z pierwszą, można zweryfikować użycie cMRI do wykazania kardiotoksyczności wywołanej antracyklinami.

Cel szczegółowy 2: Wszystkie parametry obrazowania CMR kardiomiopatii indukowanej atracykliną zostaną porównane między pierwszą a drugą wizytą w ramach badania wśród pacjentów otrzymujących duże dawki (≥240 mg/m2). Wszystkie parametry wolumetryczne CMR, w tym objętości, masa i pomiary końcowoskurczowego naprężenia włókien, a także pomiary globalnej i regionalnej funkcji mięśnia sercowego, mapy T1 i ECV zostaną porównane między dwiema wizytami badawczymi przy użyciu sparowanych testów t, p<0,05 zostanie służy do wskazania statystycznie istotnej różnicy.

Część C:

Cel szczegółowy 1: Porównanie parametrów CMR globalnej i regionalnej funkcji skurczowej oraz mikroskopowego zwłóknienia, na co wskazują zmiany czasu relaksacji pochodzącego z mapowania T1 i wzrost macierzy objętości zewnątrzkomórkowej (ECV) z parametrami pacjentów z grupy otrzymującej duże dawki.

Przegląd: Celem tego celu jest przetestowanie hipotezy, że biomarkery AIC w obrazowaniu CMR będą rzadsze wśród osób narażonych na antracykliny w małych dawkach. Odsetek osobników, którzy mają fenotyp kardiotoksyczności indukowanej antracykliną zarówno w grupie otrzymującej dużą, jak i małą dawkę, zostanie porównany przy użyciu dokładnego testu Fishera. P<0,05 zostanie użyte do wskazania statystycznie istotnej różnicy.

Cel szczegółowy 2: Ocena ilościowa serologicznych biomarkerów stanu zapalnego, uszkodzenia miocytów, przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej i apoptozy wśród osób, które przeżyły raka w dzieciństwie, leczonych antracyklinami w niskich dawkach.

Cel ten pozwoli postawić hipotezę, że podwyższenie biomarkerów stanu zapalnego, uszkodzenia miocytów, przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej i apoptozy będzie mniej powszechne u osób, które przeżyły nowotwór wieku dziecięcego narażonych na działanie niskich dawek antracyklin, co odzwierciedlają niższe poziomy CRP w surowicy, troponiny o wysokiej czułości, Poziomy MMP i kaspazy-3 P17.

Przegląd: Celem pracy jest scharakteryzowanie zmian stężeń w surowicy markerów przebudowy macierzy pozakomórkowej i apoptozy u pacjentów w różnych odstępach czasu po chemioterapii antracyklinami. Poziomy MMP-1, MMP-2, MMP-9 i stosunku MMP-1/TIMP, PICP, CITP, fosfatazy alkalicznej kości i peptydu kaspazy-3 P17 będą mierzone jako wskaźniki odpowiednio przebudowy macierzy pozakomórkowej i apoptozy oraz porównano z CMRI i echokardiograficznymi parametrami funkcji skurczowej i rozkurczowej. Poziom w surowicy przeciętego fragmentu p17 (p17) kaspazy-3, końcowej kaspazy efektorowej odpowiedzialnej za apoptozę, zostanie porównany z opublikowanymi danymi normatywnymi z grupy 167 zdrowych osób (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe i Liang, 2011) . Poziomy krążących MMP-1, MMP-2, MMP-9 i TIMP-1 zostaną porównane z normalnymi kontrolami. Otrzymane zostaną również biomarkery surowicy N-końcowy pro-BNP (NT-pro-BNP) i troponina sercowa, biorąc pod uwagę ich znany związek z dysfunkcją serca. Przegląd literatury sześciu niewielkich badań sugeruje, że NT-pro-BNP i troponina sercowa mogą być również użytecznymi markerami we wczesnym wykrywaniu kardiotoksyczności wywołanej antracyklinami (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir i Groot-Loonen, 2008). Interesujące jest to, że w większym badaniu przeprowadzonym na 122 bezobjawowych osobach, które przeżyły raka w dzieciństwie, żadna nie miała nieprawidłowego poziomu cTnT, a tylko 13% miało nieprawidłowy poziom NT-pro-BNP (Mavinkurve-Groothuis i wsp. 631-36).

Cel szczegółowy 3: Porównanie wyników analizy DNA/RNA wszystkich osób z kardiomiopatią indukowaną antracyklinami i bez niej, niezależnie od dawki skumulowanej. Analiza DNA i RNA zostanie zebrana do przyszłej analizy przez podstawową jednostkę bioinformatyczną Jackson Lab, która zostanie przeanalizowana na podstawie wyników równoległego mysiego modelu kardiotoksyczności.