Definice okultní asymptomatické kardiotoxicity s pozdním nástupem u pacientů s rakovinou v dětství vystavených antracyklinové terapii

Část A: Pacienti, kteří dostávali vysokou dávku antracyklinů a kteří absolvovali chemoterapii po dobu minimálně 2 let a jsou stále v remisi, shromáždili jsme informace o jejich předchozím srdečním onemocnění, radiační dávce na srdce, transplantaci kostní dřeně, věku v době léčby, pohlaví zvýšení sérového srdečního troponinu-T nebo měření N-terminálního pro-mozkového natriuretického peptidu během antracyklinové terapie, systolické dysfunkce a městnavého srdečního selhání během antracyklinové terapie. Účastníci měli srdeční MRI (CMRI), echo a odběr séra pro měření biomarkerů zánětu (C reaktivní protein (CRP), TNF-α, poškození myocytů (kardiální troponin (cTn), remodelace extracelulární matrix, matricové metaloproteinázy (MMP), tkáňové inhibitory metaloproteináz (TIMP), C-koncový propeptid prokolagenu typu I (PICP), C-koncový telopeptid kolagenu typu I (CITP), kostní alkalická fosfatáza, apoptóza (peptid kaspázy-3 P17) a ventrikulární natriuretický peptid typu B (BNP) jednou během studie. Část A byla dokončena.

Část B: U pacientů zařazených do části A měli další CMRI k ověření nálezů CMRI a ke studiu progrese kardiomyopatie přesčas porovnáním všech zobrazovacích parametrů odvozených z CMRI mezi první a druhou návštěvou subjektu. Výsledky jejich standardu péče echo budou následně zpracovány tak, aby zahrnovaly stejné parametry jako předchozí echo výzkumu subjektů, které proběhlo před 2 lety pro srovnání. Subjektům byla odebrána krev (3 ml) pro analýzu DNA a RNA. Část B byla dokončena.

Část C: Bude zahrnovat dalších 60 pacientů, kteří dostávali nízkou dávku antracyklinové terapie (<300 mg/m2) a kteří byli také identifikováni prostřednictvím kardioonkologického registru. Tito pacienti podstoupí CMRI, studijní echo a odběr krve: srdeční troponin (cTn), matricové metaloproteinázy (MMP), tkáňové inhibitory metaloproteináz (TIMP), C terminální propeptid prokolagenu typu I (PICP), C terminální telopeptid kolagen typu I (CITP), kostní alkalická fosfatáza, kaspáza, C reaktivní protein (CRP), TNF-α, hematokrit a NT-proBNP (citlivější měření BNP). Odběr krve pro analýzu DNA/mikroRNA. Výsledky standardní péče echo budou následně zpracovány tak, aby zahrnovaly stejné parametry jako původní echokardiogram 60 subjektů předchozího výzkumu pro účely srovnání. Všechny přijaté subjekty budou sloužit buď jako "případ" (protože mají kardiotoxicitu) nebo jako kontrola, pokud jsou bez kardiotoxicity. V současné době se zařazují do části C pacienti, kteří dostávali nízké dávky antracyklinů.

Kardiotoxicita pro celou skupinu bude definována jako globální systolická dysfunkce (indikovaná ejekční frakcí < 2 SD pod normální hodnotu (Z skóre <-2) nebo snížením velikosti globálního obvodového nebo podélného napětí menší než 2 SD pod normální hodnotu. CMRI je považována za standard péče pro hodnocení kardiomyopatie. Na základě prokázané užitečnosti CMRI jako screeningového nástroje kardiomyopatie budou prováděny studie CMRI jako standardní péče pro hodnocení globální a regionální funkce myokardu u pacientů, kteří přežili rakovinu. Sekvence pulzů T1 pro odhad nativních T1 a ECV se neustále vyvíjejí a zdokonalují a před klinickou aplikací budou vyžadovat další validaci. Tyto sekvence budou stále považovány za součást výzkumu.

STATISTICKÁ ANALÝZA Část A. Parametry CMRI budou korelovány s echo parametry systolické a diastolické funkce. Údaje o špičkovém obvodovém přetvoření budou porovnány s publikovanými historickými normativními údaji. Hodnoty relaxace T1 budou porovnány se skupinou věkově odpovídajících kontrol s normální SF a bez expozice antracyklinům. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr a SD pro spojitá data a jako procenta a čísla pro kategorická data. Předměty budou rozděleny do 3 skupin, jak bylo uvedeno výše. Rozdíly v průměrech mezi skupinami a mezi exponovanými a kontrolami pro všechna normálně rozložená data budou posouzeny analýzou rozptylu. Pro zkreslená data bude proveden Mann-Whitney U test. Skóre kvality obrazu pro všechny pacienty bude zprůměrováno pro odpovídající mapy T1. Budou vypočteny průměrné hodnoty segmentového T1 a vrcholového obvodového namáhání komorového myokardu a standardní odchylky. Literatura ukazuje, že hodnota T1 podléhá mírné systematické závislosti na srdeční frekvenci a že na hodnoty T1 má určitý vliv výška a hmotnost pacienta. K nalezení a nápravě těchto potenciálních matoucích faktorů bude zkoumán vztah mezi T1 a srdeční frekvencí, výškou a hmotností pomocí lineární regresní analýzy řezových dat. Kromě toho bude pomocí lineární regresní analýzy řezových dat zkoumán vztah mezi relaxačním časem odvozeným z mapování T1, maximálním obvodovým napětím myokardu levé komory a echokardiografickými parametry systolické a diastolické funkce. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS 9.2. Všechny testy jsou dvoustranné a P < 0,05 se považuje za indikaci významného rozdílu. Interobserver a intraobserver variabilita kmene HARP bude provedena pomocí párového t testu a bude uvedena jako průměrný rozdíl a 95% interval spolehlivosti.

Sérové ​​hladiny MMP-1, MMP-2, MMP-9 a poměru MMP-1/TIMP, PICP, CITP, kostní alkalické fosfatázy a peptidu kaspázy-3 P17 budou měřeny jako indikátory remodelace extracelulární matrix a apoptózy, v tomto pořadí. a srovnání s CMRI a echokardiografickými parametry systolické a diastolické funkce. Sérová hladina štěpeného fragmentu p17 (p17) kaspázy-3, koncové efektorové kaspázy pro apoptózu, bude porovnána s publikovanými normativními daty od skupiny 167 zdravých subjektů 68. Cirkulující hladiny MMP-1, MMP-2, MMP-9 a TIMP-1 budou porovnány s publikovanými historickými zdravými kontrolami 69 Sérové ​​biomarkery budou také získány N-terminální pro-BNP (NT-pro-BNP) a srdeční troponin. jejich známá souvislost se srdeční dysfunkcí.

Výsledky statistických analýz biomarkerů jsou vyjádřeny jako průměr a SD pro kontinuální data a jako procenta a čísla pro kategorická data. Předměty budou rozděleny do tří skupin, jak bylo uvedeno výše. Rozdíly v průměrech mezi skupinami pro všechna normálně rozdělená data budou posouzeny analýzou rozptylu. Pro zkreslená data bude proveden Mann-Whitney U test. Vztah mezi hladinami troponinu, peptidu kaspázy-3 P17, MMPS, TIMP, PICP, CITP, kostní alkalické fosfatázy, CRP, CK-MB a echo parametry systolické a diastolické funkce bude zkoumán pomocí lineární regresní analýzy řezových dat. . Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS 9.2. Všechny testy jsou dvoustranné a P < 0,05 se považuje za indikaci významného rozdílu.

Interdisciplinární povaha a potenciál translačního výzkumu u lůžka do lavice by nás měly přimět k získání pilotních dat na základě předpokládaných změn v našich kohortách pacientů. Budeme například testovat, zda je hladina P17 v séru u kterékoli skupiny pacientů (skupiny 1-3) vyšší než u zdravých kontrol. Je však možné, že pouze pozdní skupiny (Skupina 2 nebo 3) budou vykazovat nárůst úrovně P17. Podobně pouze pozdní skupiny mohou vykazovat změny v sérových MMP nebo T1 relaxačním čase. Pokud je některá ze změn příliš malá na to, aby ji bylo možné detekovat vzhledem k velikosti vzorku, zaměříme se na parametry vykazující větší rozdíly oproti zdravým kontrolám. To nás také povede při navrhování budoucí studie. Změna MMP může odrážet přítomnost diastolické vs. systolické dysfunkce u časných vs. pozdních skupin. Například je možné, že časná skupina (skupina 1) bude vykazovat diastolický problém, projevující se jako snížený poměr MMP-1/TIMP-1. Když dojde k významné systolické dysfunkci, poměr se může obrátit.

Část B: Všechny zobrazovací biomarkery kardiotoxicity CMRI demonstrované v základní pilotní studii budou porovnány mezi první a druhou návštěvou studie mezi subjekty s vysokou dávkou (≥240 mg/m2). Pro každou studijní návštěvu budou vypočteny frekvence a procenta pacientů, kteří vykazují fenotyp kardiotoxicity měřený cMRI. Pokud jsou frekvence/procenta stejné nebo vyšší při druhé návštěvě ve srovnání s první návštěvou, pak lze ověřit použití cMRI k indikaci antracykliny indukované kardiotoxicity.

Specifický cíl 2: Všechny CMR zobrazovací parametry atracyklinem indukované kardiomyopatie budou porovnány mezi první a druhou studijní návštěvou u subjektů s vysokou dávkou (≥240 mg/m2). Všechny objemové parametry CMR včetně objemů, hmotnosti a měření napětí koncových systolických vláken, stejně jako měření globální a regionální funkce myokardu, T1 mapy a ECV budou porovnány mezi dvěma studijními návštěvami pomocí párových t-testů, p<0,05 bude používá se k označení statisticky významného rozdílu.

Část C:

Specifický cíl 1: Porovnat parametry CMR globální a regionální systolické funkce a mikroskopické fibrózy, jak je indikováno změnami relaxačního času odvozeného z mapování T1 a zvýšení extracelulární objemové matrice (ECV) s parametry subjektů ve skupině s vysokou dávkou.

Přehled: Cílem tohoto cíle je otestovat hypotézu, že CMR zobrazovací biomarkery AIC budou méně časté u subjektů exponovaných nízkým dávkám antracyklinů. Podíl subjektů, které mají antracyklinem indukovaný fenotyp kardiotoxicity ve skupinách s vysokou i nízkou dávkou, bude porovnán pomocí Fisherova exaktního testu. P< 0,05 se použije k označení statisticky významného rozdílu.

Specifický cíl 2: Kvantifikace sérologických biomarkerů zánětu, poškození myocytů, remodelace extracelulární matrix a apoptózy u pacientů, kteří přežili rakovinu v dětství léčených nízkými dávkami antracyklinů.

Tento cíl napoví hypotézu, že elevace biomarkerů zánětu, poškození myocytů, remodelace extracelulární matrix a apoptózy bude méně převládající u pacientů, kteří přežili rakovinu v dětství vystavených nízkým dávkám antracyklinů, jak se odráží v nižších hladinách sérového CRP, vysoké citlivosti troponinu, Hladiny MMP a kaspázy-3 P17.

Přehled: Cílem je charakterizovat změny sérových hladin markerů remodelace extracelulární matrix a apoptózy u pacientů v různých intervalech po antracyklinové chemoterapii. Sérové ​​hladiny MMP-1, MMP-2, MMP-9 a poměru MMP-1/TIMP, PICP, CITP, kostní alkalické fosfatázy a peptidu kaspázy-3 P17 budou měřeny jako indikátory remodelace extracelulární matrix a apoptózy, v tomto pořadí. a srovnání s CMRI a echokardiografickými parametry systolické a diastolické funkce. Sérová hladina štěpeného fragmentu p17 (p17) kaspázy-3, koncové efektorové kaspázy pro apoptózu, bude porovnána s publikovanými normativními daty od skupiny 167 zdravých subjektů (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe, & Liang, 2011) . Hladiny MMP-1, MMP-2, MMP-9 a TIMP-1 v oběhu budou porovnány s normálními kontrolami. Sérové ​​biomarkery N-terminální pro-BNP (NT-pro-BNP) a srdeční troponin budou také získány vzhledem k jejich známé souvislosti se srdeční dysfunkcí. Přehled literatury šesti malých studií naznačuje, že NT-pro-BNP a srdeční troponin mohou být také užitečnými markery při časné detekci antracykliny indukované kardiotoxicity (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir a Groot-Loonen, 2008). Zajímavé je, že ve větší studii provedené u 122 asymptomatických přeživších dětskou rakovinu neměl žádný abnormální hladiny cTnT a pouze třináct procent mělo abnormální hladiny NT-pro-BNP (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Specifický cíl 3: Porovnat výsledky analýzy DNA/RNA mezi všemi subjekty s antracykliny indukovanou kardiomyopatií a bez ní bez ohledu na kumulativní dávku. Analýza DNA a RNA bude shromážděna pro budoucí analýzu základní jednotkou bioinformatiky Jackson Lab, která bude analyzována na základě výsledků paralelního myšího modelu kardiotoxicity.