Definitie van late aanvang van occulte asymptomatische cardiotoxiciteit bij overlevenden van kanker bij kinderen die zijn blootgesteld aan antracyclinetherapie

Deel A: Patiënten die een hoge dosis anthracyclines hebben gekregen en die minimaal 2 jaar chemotherapie hebben ondergaan en nog steeds in remissie zijn. , verhoging van serum cardiale troponine-T of N-terminaal pro-hersen natriuretisch peptide-metingen tijdens anthracyclinetherapie, systolische disfunctie en congestief hartfalen tijdens anthracyclinetherapie. Deelnemers hadden een cardiale MRI (CMRI), echo en verzameling van serum voor de meting van biomarkers van ontsteking (C-reactieve proteïne (CRP), TNF-α, myocytbeschadiging (cardiale troponine (cTn), extracellulaire matrixremodellering, (matrix metalloproteïnasen) (MMP), Weefselremmers van metalloproteïnasen (TIMP's), C-terminaal propeptide van type I procollageen (PICP), C-terminaal telopeptide van collageen type I (CITP), bot alkalische fosfatase, apoptose (Caspase-3 P17 peptide) en ventriculair afgeleid B-type natriuretisch peptide (BNP) eenmaal tijdens het onderzoek. Deel A is afgerond.

Deel B: Voor de patiënten die deelnamen aan deel A hadden ze een andere CMRI om CMRI-bevindingen te valideren en om de progressie van cardiomyopathie in de loop van de tijd te bestuderen door alle CMRI-afgeleide beeldvormingsparameters tussen het eerste en tweede patiëntbezoek te vergelijken. De resultaten van hun standaardzorgecho zullen nabewerkt worden om dezelfde parameters op te nemen als de eerdere onderzoeksecho van de proefpersonen die 2 jaar geleden ter vergelijking plaatsvond. Proefpersonen hadden een bloedafname (3 ml) voor DNA- en RNA-analyse. Deel B is afgerond.

Deel C: Bevat nog eens 60 patiënten die een behandeling met een lage dosis anthracycline kregen (<300 mg/m2) en die ook werden geïdentificeerd via het cardio-oncologische register. Deze patiënten ondergaan een CMRI, een studie-echo en een bloedafname: cardiale troponine (cTn), matrixmetalloproteïnasen (MMP), weefselremmers van metalloproteïnasen (TIMP's), C-terminaal propeptide van type I procollageen (PICP), C-terminaal telopeptide van collageen type I (CITP), bot alkalische fosfatase, caspase, C-reactieve proteïne (CRP), TNF-α, hematocriet en NT-proBNP (een gevoeligere meting van BNP). Bloedafname voor DNA/microRNA-analyse. De resultaten van de standaard-echo worden nabewerkt om dezelfde parameters op te nemen als de eerdere onderzoeks-echocardiogrammen van de oorspronkelijke 60 proefpersonen voor vergelijkingsdoeleinden. Alle gerekruteerde proefpersonen zullen dienen als "geval" (omdat ze cardiotoxiciteit hebben) of als controle, als ze vrij zijn van cardiotoxiciteit. Momenteel ingeschreven voor deel C-patiënten die een lage dosis antracyclines kregen.

Cardiotoxiciteit voor de gehele groep zal worden gedefinieerd als globale systolische disfunctie (aangegeven door een ejectiefractie < 2SD onder normaal (Z-score <-2), of afname in globale circumferentiële of longitudinale spanningsgrootte minder dan 2SD onder normaal. CMRI wordt beschouwd als de standaardbehandeling voor de beoordeling van cardiomyopathie. Op basis van het bewezen nut van CMRI als screeningsinstrument voor cardiomyopathie, zullen CMRI-onderzoeken worden uitgevoerd als standaardzorg voor de beoordeling van de globale en regionale myocardfunctie bij overlevenden van kanker. T1-pulssequenties voor het schatten van native T1 en ECV worden voortdurend ontwikkeld en verfijnd, en zullen verdere validatie vereisen voorafgaand aan klinische toepassing. Deze sequenties zullen nog steeds worden beschouwd als onderdeel van onderzoek.

STATISTISCHE ANALYSE Deel A. CMRI-parameters worden gecorreleerd met echoparameters van de systolische en diastolische functie. Gegevens over piekbelasting in omtreksrichting zullen worden vergeleken met gepubliceerde historische normatieve gegevens. T1-relaxatiewaarden zullen worden vergeleken met een groep controles van dezelfde leeftijd met normale SF en geen blootstelling aan anthracyclines. Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde en SD voor continue gegevens en als percentages en getallen voor categorische gegevens. Onderwerpen zullen worden ingedeeld in 3 groepen zoals eerder beschreven. Verschillen in de gemiddelden tussen de groepen en tussen blootgestelde en controles voor alle normaal verdeelde gegevens zullen worden beoordeeld door middel van variantieanalyse. Voor scheve gegevens wordt de Mann-Whitney U-test uitgevoerd. De beeldkwaliteitsscores voor alle patiënten worden gemiddeld voor overeenkomstige T1-kaarten. Gemiddelde segmentale T1 en ventriculaire myocardiale piekwaarden voor omtrekbelasting en standaarddeviaties worden berekend. Uit de literatuur blijkt dat de T1-waarde onderhevig is aan een lichte systematische hartslagafhankelijkheid en dat de lengte en het gewicht van een patiënt enige invloed hebben op de T1-waarden. Om deze potentiële verstorende factoren te vinden en te corrigeren, zullen de relaties tussen T1 en hartslag, lengte en gewicht worden onderzocht met behulp van lineaire regressieanalyse van sectiegegevens. Daarnaast zal de relatie tussen T1 mapping-afgeleide relaxatietijd, linkerventrikel myocard piekomtrekbelasting en echocardiografische parameters van systolische en diastolische functie worden onderzocht door gebruik te maken van lineaire regressieanalyse van sectiegegevens. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met SAS 9.2. Alle tests zijn tweezijdig, en P < 0,05 wordt geacht een significant verschil aan te geven. Interobserver- en intraobserver-variabiliteit van HARP-stam zal worden uitgevoerd met behulp van een gepaarde t-test en gerapporteerd als een gemiddeld verschil en een betrouwbaarheidsinterval van 95%.

Serumniveaus van MMP-1, MMP-2, MMP-9 en MMP-1/TIMP-ratio, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase en die van Caspase-3 P17-peptide zullen worden gemeten als indicatoren van respectievelijk extracellulaire matrixremodellering en apoptose en vergeleken met CMRI en echocardiografische parameters van systolische en diastolische functie. Serumniveau van een gesplitst p17-fragment (p17) van Caspase-3, de eindeffector-caspase voor apoptose, zal worden vergeleken met gepubliceerde normatieve gegevens van een groep van 167 gezonde proefpersonen 68. Circulerende niveaus van MMP-1, MMP-2, MMP-9 en TIMP-1 zullen worden vergeleken met gepubliceerde historische gezonde controles. hun bekende associatie met cardiale disfunctie.

De resultaten van de statistische analyse van Biomarkers worden uitgedrukt als gemiddelde en SD voor continue gegevens en als percentages en getallen voor categorische gegevens. Onderwerpen zullen worden ingedeeld in drie groepen, zoals eerder beschreven. Verschillen in de gemiddelden tussen de groepen voor alle normaal verdeelde gegevens zullen worden beoordeeld door variantieanalyse. Voor scheve gegevens wordt de Mann-Whitney U-test uitgevoerd. De relatie tussen niveaus van troponine, caspase-3 P17-peptide, MMPS, TIMP's, PICP, CITP, bot-alkalische fosfatase, CRP, CK-MB en echoparameters van systolische en diastolische functie zal worden onderzocht met behulp van lineaire regressieanalyse van sectiegegevens . Alle statistische analyses worden uitgevoerd met SAS 9.2. Alle tests zijn tweezijdig, en P < 0,05 wordt geacht een significant verschil aan te geven.

Het interdisciplinaire karakter en het potentieel voor translationeel onderzoek van bed tot bench zouden ons in staat moeten stellen om proefgegevens te verkrijgen op basis van de verwachte veranderingen in onze patiëntencohorten. We testen bijvoorbeeld of de serum P17-spiegel in patiëntengroepen (groep 1-3) hoger is dan die in gezonde controles. Het is echter mogelijk dat alleen de late groepen (groep 2 of 3) een stijging in P17-niveau laten zien. Evenzo kunnen alleen de late groepen veranderingen in serum-MMP's of T1-relaxatietijd vertonen. Als een van de veranderingen te klein is om te worden gedetecteerd gezien de steekproefomvang, zullen we ons concentreren op parameters die grotere verschillen vertonen ten opzichte van gezonde controles. Dit zal ons ook leiden bij het ontwerpen van toekomstig onderzoek. De verandering in MMP's kan een weerspiegeling zijn van de aanwezigheid van diastolische versus systolische disfunctie in de vroege versus late groepen. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat de vroege groep (groep 1) een diastolisch probleem vertoont, wat zich uit in een verminderde MMP-1/TIMP-1-ratio. Wanneer significante systolische disfunctie optreedt, kan de verhouding worden omgekeerd.

Deel B: Alle CMRI-beeldvormende biomarkers van cardiotoxiciteit die in de baseline-pilootstudie zijn aangetoond, zullen worden vergeleken bij de eerste en tweede studiebezoeken bij proefpersonen met een hoge dosis (≥240 mg/m2). Frequenties en percentages van de patiënten die het fenotype van cardiotoxiciteit vertonen, zoals gemeten met cMRI, zullen voor elk studiebezoek worden berekend. Als de frequenties/percentages bij het tweede bezoek hetzelfde of groter zijn dan bij het eerste, kan het gebruik van cMRI om anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit aan te geven worden gevalideerd.

Specifiek doel 2: Alle CMR-beeldvormingsparameters van door atracycline geïnduceerde cardiomyopathie zullen worden vergeleken tussen het eerste en tweede studiebezoek bij proefpersonen met een hoge dosis (≥240 mg/m2). Alle volumetrische CMR-parameters, inclusief volumes, massa en metingen van eindsystolische vezelbelasting, evenals metingen van globale en regionale myocardfunctie, T1-kaarten en ECV zullen worden vergeleken tussen de twee studiebezoeken met behulp van gepaarde t-tests, p<0,05 zal worden gebruikt om een ​​statistisch significant verschil aan te geven.

Deel C:

Specifiek doel 1: CMR-parameters van globale en regionale systolische functie en microscopische fibrose zoals aangegeven door veranderingen in T1-mapping-afgeleide relaxatietijd en toename in extracellulaire volumematrix (ECV) vergelijken met die van proefpersonen in de groep met hoge doses.

Overzicht: Het doel van dit doel is om de hypothese te testen dat CMR-beeldvormende biomarkers van AIC minder frequent zullen zijn bij proefpersonen die worden blootgesteld aan lage doses antracyclines. Het percentage proefpersonen dat het anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteitsfenotype in zowel de hoge als de lage dosisgroepen bezit, zal worden vergeleken met behulp van de Fisher's exact-test. P<0,05 wordt gebruikt om een ​​statistisch significant verschil aan te geven.

Specifiek doel 2: Het kwantificeren van serologische biomarkers van ontsteking, myocytbeschadiging, remodellering van de extracellulaire matrix en apoptose bij overlevenden van kinderkanker die werden behandeld met een lage dosis anthracyclines.

Dit doel zal de hypothese onthullen dat verhoging van biomarkers van ontsteking, myocytbeschadiging, remodellering van de extracellulaire matrix en apoptose minder vaak voorkomt bij overlevenden van kinderkanker die zijn blootgesteld aan lage doses anthracyclines, zoals blijkt uit lagere niveaus van serum-CRP, hooggevoelige troponine, MMP's en Caspase-3 P17-niveaus.

Overzicht: Het doel is veranderingen in serumspiegels van markers voor extracellulaire matrixremodellering en apoptose te karakteriseren bij patiënten met verschillende tussenpozen na chemotherapie met anthracycline. Serumniveaus van MMP-1, MMP-2, MMP-9 en MMP-1/TIMP-ratio, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase en die van Caspase-3 P17-peptide zullen worden gemeten als indicatoren van respectievelijk extracellulaire matrixremodellering en apoptose en vergeleken met CMRI en echocardiografische parameters van systolische en diastolische functie. Serumniveau van een gesplitst p17-fragment (p17) van Caspase-3, de eindeffector-caspase voor apoptose, zal worden vergeleken met gepubliceerde normatieve gegevens van een groep van 167 gezonde proefpersonen (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe, & Liang, 2011) . Circulerende niveaus van MMP-1, MMP-2, MMP-9 en TIMP-1 worden vergeleken met normale controles. Serumbiomarkers N-terminaal pro-BNP (NT-pro-BNP) en cardiaal troponine zullen ook worden verkregen gezien hun bekende verband met cardiale disfunctie. Een literatuuroverzicht van zes kleine onderzoeken suggereert dat NT-pro-BNP en cardiale troponine ook nuttige markers kunnen zijn bij de vroege detectie van door anthracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008). Van belang is dat in een groter onderzoek dat werd uitgevoerd bij 122 asymptomatische overlevenden van kinderkanker, geen enkele abnormale cTnT-waarden had en slechts dertien procent abnormale NT-pro-BNP-waarden (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Specifiek doel 3: Vergelijking van de resultaten van de DNA/RNA-analyse tussen alle proefpersonen met en zonder door anthracycline geïnduceerde cardiomyopathie, ongeacht de cumulatieve dosis. DNA- en RNA-analyses zullen worden verzameld voor toekomstige analyse door de bio-informatica-kerneenheid van Jackson Lab, om te worden geanalyseerd op basis van de resultaten van een parallel murien model van cardiotoxiciteit.