Définition de la cardiotoxicité asymptomatique occulte d'apparition tardive chez les survivants d'un cancer infantile exposés à un traitement par anthracycline

Partie A : Patients qui ont reçu une dose élevée d'anthracyclines et qui ont terminé une chimiothérapie pendant au moins 2 ans et qui sont toujours en rémission, nous avons recueilli des informations sur leur maladie cardiaque antérieure, la dose de rayonnement au cœur, la greffe de moelle osseuse, l'âge au moment du traitement, le sexe , élévation de la troponine-T cardiaque sérique ou des mesures du peptide natriurétique pro-cérébral N-terminal pendant le traitement par anthracyclines, dysfonction systolique et insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement par anthracyclines. Les participants ont eu une IRM cardiaque (CMRI), un écho et une collecte de sérum pour la mesure des biomarqueurs de l'inflammation (protéine C réactive (CRP), TNF-α, lésion des myocytes (troponine cardiaque (cTn), remodelage de la matrice extracellulaire, (Métalloprotéinases matricielles (MMP), inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP), propeptide C-terminal du procollagène de type I (PICP), télopeptide C-terminal du collagène de type I (CITP), phosphatase alcaline osseuse, apoptose (peptide Caspase-3 P17) et dérivés ventriculaires Peptide natriurétique de type B (BNP) une fois au cours de l'étude. La partie A est terminée.

Partie B : Pour les patients inscrits dans la partie A, ils ont eu un autre CMRI pour valider les résultats du CMRI et pour étudier la progression de la cardiomyopathie au fil du temps en comparant tous les paramètres d'imagerie dérivés du CMRI entre la première et la deuxième visite du sujet. Les résultats de leur écho standard de soins seront post-traités pour inclure les mêmes paramètres que l'écho de recherche précédent des sujets qui a eu lieu il y a 2 ans à des fins de comparaison. Les sujets ont eu une prise de sang (3 ml) pour l'analyse de l'ADN et de l'ARN. La partie B est terminée.

Partie C : comprendra 60 patients supplémentaires qui ont reçu un traitement par anthracycline à faible dose (<300 mg/m2) et qui ont également été identifiés par le registre de cardio-oncologie. Ces patients subiront une CMRI, une écho d'étude et un prélèvement sanguin : troponine cardiaque (cTn), métalloprotéinases matricielles (MMP), inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP), propeptide C terminal du procollagène de type I (PICP), télopeptide C terminal de collagène de type I (CITP), phosphatase alcaline osseuse, caspase, protéine C réactive (CRP), TNF-α, hématocrite et NT-proBNP (une mesure plus sensible du BNP). Prise de sang pour analyse ADN/microARN. Les résultats de l'écho standard de soins seront post-traités pour inclure les mêmes paramètres que l'échocardiogramme de recherche précédent des 60 sujets originaux à des fins de comparaison. Tous les sujets recrutés serviront soit de « cas » (car ils présentent une cardiotoxicité) soit de témoin, s'ils sont exempts de cardiotoxicité. Recrutement en cours pour les patients de la partie C qui ont reçu des anthracyclines à faible dose.

La cardiotoxicité pour l'ensemble du groupe sera définie comme un dysfonctionnement systolique global (indiqué par une fraction d'éjection < 2 SD en dessous de la normale (score Z < -2), ou une diminution de l'amplitude globale de la déformation circonférentielle ou longitudinale inférieure à 2 SD en dessous de la normale. L'IRMC est considérée comme la norme de soins pour l'évaluation de la cardiomyopathie. Sur la base de l'utilité éprouvée de l'IRMC en tant qu'outil de dépistage de la cardiomyopathie, les études de l'IRMC seront réalisées en tant que norme de soins pour l'évaluation de la fonction myocardique globale et régionale chez les survivants du cancer. Les séquences d'impulsions T1 pour l'estimation du T1 natif et de l'ECV sont continuellement développées et affinées, et nécessiteront une validation supplémentaire avant l'application clinique. Ces séquences seront toujours considérées comme faisant partie de la recherche.

ANALYSE STATISTIQUE Partie A. Les paramètres CMRI seront corrélés avec les paramètres d'écho de la fonction systolique et diastolique. Les données sur la déformation circonférentielle maximale seront comparées aux données normatives historiques publiées. Les valeurs de relaxation T1 seront comparées à un groupe de témoins appariés selon l'âge avec un SF normal et aucune exposition aux anthracyclines. Les résultats sont exprimés en moyenne et ET pour les données continues et en pourcentages et nombres pour les données catégorielles. Les sujets seront classés en 3 groupes comme détaillé précédemment. Les différences dans les moyennes entre les groupes et entre les exposés et les témoins pour toutes les données distribuées normalement seront évaluées par analyse de variance. Pour les données asymétriques, le test Mann-Whitney U sera effectué. Les scores de qualité d'image pour tous les patients seront moyennés pour les cartes T1 correspondantes. Les valeurs moyennes de déformation circonférentielle maximale segmentaire T1 et myocardique ventriculaire et les écarts-types seront calculés. La littérature montre que la valeur de T1 est sujette à une légère dépendance systématique à la fréquence cardiaque et que la taille et le poids d'un patient ont un certain impact sur les valeurs de T1. Pour trouver et corriger ces facteurs de confusion potentiels, les relations entre T1 et la fréquence cardiaque, la taille et le poids seront étudiées en utilisant une analyse de régression linéaire des données de section. En outre, la relation entre le temps de relaxation dérivé de la cartographie T1, la déformation de la circonférence maximale du myocarde ventriculaire gauche et les paramètres d'échocardiographie de la fonction systolique et diastolique sera étudiée en utilisant une analyse de régression linéaire des données de section. Toutes les analyses statistiques seront effectuées avec SAS 9.2. Tous les tests sont bilatéraux et P < 0,05 est considéré comme indiquant une différence significative. La variabilité inter-observateur et intra-observateur de la souche HARP sera effectuée à l'aide d'un test t apparié et rapportée sous forme de différence moyenne et d'intervalle de confiance à 95 %.

Les taux sériques de MMP-1, MMP-2, MMP-9 et le rapport MMP-1/TIMP, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase et celui du peptide Caspase-3 P17 seront mesurés comme indicateurs du remodelage de la matrice extracellulaire et de l'apoptose, respectivement et comparés à l'IRMC et aux paramètres échocardiographiques de la fonction systolique et diastolique. Le niveau sérique d'un fragment p17 clivé (p17) de Caspase-3, la caspase effectrice finale de l'apoptose, sera comparé aux données normatives publiées d'un groupe de 167 sujets sains 68. Les niveaux circulants de MMP-1, MMP-2, MMP-9 et TIMP-1 seront comparés aux témoins sains historiques publiés 69 Les biomarqueurs sériques pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP) et la troponine cardiaque seront également obtenus leur association connue avec un dysfonctionnement cardiaque.

Les résultats des analyses statistiques des biomarqueurs sont exprimés en moyenne et SD pour les données continues et en pourcentages et nombres pour les données catégorielles. Les sujets seront classés en trois groupes comme détaillé précédemment. Les différences dans les moyennes entre les groupes pour toutes les données distribuées normalement seront évaluées par analyse de variance. Pour les données asymétriques, le test Mann-Whitney U sera effectué. La relation entre les niveaux de troponine, de peptide Caspase-3 P17, de MMPS, de TIMP, de PICP, de CITP, de phosphatase alcaline osseuse, de CRP, de CK-MB et des paramètres d'écho de la fonction systolique et diastolique sera étudiée en utilisant une analyse de régression linéaire des données de section . Toutes les analyses statistiques seront effectuées avec SAS 9.2. Tous les tests sont bilatéraux et P < 0,05 est considéré comme indiquant une différence significative.

La nature interdisciplinaire et le potentiel de la recherche translationnelle du chevet au laboratoire devraient nous positionner pour obtenir des données pilotes basées sur les changements projetés dans nos cohortes de patients. Par exemple, nous testerons si le taux sérique de P17 dans tous les groupes de patients (groupes 1 à 3) est supérieur à celui des témoins sains. Cependant, il est possible que seuls les groupes tardifs (Groupe 2 ou 3) affichent une élévation du niveau P17. De même, seuls les groupes tardifs peuvent montrer des changements dans les MMP sériques ou le temps de relaxation T1. Si l'un des changements est trop petit pour être détecté compte tenu de la taille de l'échantillon, nous nous concentrerons sur les paramètres présentant des différences plus importantes par rapport aux témoins sains. Cela nous guidera également dans la conception d'études futures. Le changement dans les MMP peut refléter la présence d'un dysfonctionnement diastolique vs systolique dans les groupes précoces vs tardifs. Par exemple, il est possible que le groupe précoce (groupe 1) présente un problème diastolique, se manifestant par un rapport MMP-1/TIMP-1 réduit. Lorsqu'un dysfonctionnement systolique important s'ensuit, le rapport peut être inversé.

Partie B : Tous les biomarqueurs d'imagerie CMRI de la cardiotoxicité démontrés dans l'étude pilote de base seront comparés entre les première et deuxième visites d'étude chez les sujets à forte dose (≥ 240 mg/m2). Les fréquences et les pourcentages de patients présentant le phénotype de cardiotoxicité mesuré par IRMc seront calculés pour chaque visite d'étude. Si les fréquences/pourcentages sont identiques ou supérieurs lors de la deuxième visite par rapport à la première, l'utilisation de l'IRMc pour indiquer la cardiotoxicité induite par l'anthracycline peut être validée.

Objectif spécifique 2 : Tous les paramètres d'imagerie CMR de la cardiomyopathie induite par l'athracycline seront comparés entre la première et la deuxième visite d'étude chez les sujets recevant une dose élevée (≥ 240 mg/m2). Tous les paramètres volumétriques CMR, y compris les volumes, la masse et les mesures du stress de la fibre télésystolique ainsi que les mesures de la fonction myocardique globale et régionale, les cartes T1 et l'ECV seront comparés entre les deux visites d'étude à l'aide de tests t appariés, p<0,05 sera utilisé pour indiquer une différence statistiquement significative.

Partie C :

Objectif spécifique 1 : Comparer les paramètres CMR de la fonction systolique globale et régionale et de la fibrose microscopique, comme indiqué par les changements du temps de relaxation dérivé de la cartographie T1 et l'augmentation de la matrice de volume extracellulaire (ECV) à ceux des sujets du groupe à forte dose.

Présentation : L'objectif de cet objectif est de tester l'hypothèse selon laquelle les biomarqueurs d'imagerie CMR de l'AIC seront moins fréquents chez les sujets exposés à des anthracyclines à faible dose. La proportion de sujets qui possèdent le phénotype de cardiotoxicité induite par les anthracyclines dans les groupes à dose élevée et à faible dose sera comparée à l'aide du test exact de Fisher. P < 0,05 sera utilisé pour indiquer une différence statistiquement significative.

Objectif spécifique 2 : Quantifier les biomarqueurs sérologiques de l'inflammation, des lésions myocytaires, du remodelage de la matrice extracellulaire et de l'apoptose chez les survivants du cancer infantile traités avec des anthracyclines à faible dose.

Cet objectif indiquera l'hypothèse selon laquelle l'élévation des biomarqueurs de l'inflammation, des lésions myocytaires, du remodelage de la matrice extracellulaire et de l'apoptose sera moins fréquente chez les survivants d'un cancer infantile exposés à des anthracyclines à faible dose, comme en témoignent des niveaux inférieurs de CRP sérique, de troponine à haute sensibilité, Niveaux de MMP et Caspase-3 P17.

Aperçu : L'objectif est de caractériser les changements dans les taux sériques de marqueurs du remodelage de la matrice extracellulaire et de l'apoptose chez les patients à divers intervalles après une chimiothérapie aux anthracyclines. Les taux sériques de MMP-1, MMP-2, MMP-9 et le rapport MMP-1/TIMP, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase et celui du peptide Caspase-3 P17 seront mesurés comme indicateurs du remodelage de la matrice extracellulaire et de l'apoptose, respectivement et comparés à l'IRMC et aux paramètres échocardiographiques de la fonction systolique et diastolique. Le niveau sérique d'un fragment p17 clivé (p17) de Caspase-3, la caspase effectrice finale de l'apoptose, sera comparé aux données normatives publiées d'un groupe de 167 sujets sains (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe et Liang, 2011) . Les niveaux circulants de MMP-1, MMP-2, MMP-9 et TIMP-1 seront comparés aux contrôles normaux. Les biomarqueurs sériques pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP) et la troponine cardiaque seront également obtenus compte tenu de leur association connue avec le dysfonctionnement cardiaque. Une revue de la littérature de six petites études suggère que le NT-pro-BNP et la troponine cardiaque pourraient également être des marqueurs utiles dans la détection précoce de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir et Groot-Loonen, 2008). Fait intéressant, dans une étude plus vaste réalisée sur 122 survivants asymptomatiques d'un cancer infantile, aucun n'avait de taux anormaux de cTnT et seulement treize pour cent avaient des taux anormaux de NT-pro-BNP (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Objectif spécifique 3 : Comparer les résultats de l'analyse ADN/ARN entre tous les sujets avec et sans cardiomyopathie induite par les anthracyclines, quelle que soit la dose cumulée. L'analyse de l'ADN et de l'ARN sera collectée pour une analyse future par l'unité centrale de bioinformatique du Jackson Lab, à analyser sur la base des résultats d'un modèle murin parallèle de cardiotoxicité.