Definere sent innsettende okkult asymptomatisk kardiotoksisitet hos kreftoverlevere i barndommen utsatt for antracyklinterapi

Del A: Pasienter som fikk en høy dose antracykliner og som fullførte kjemoterapi i minimum 2 år og fortsatt er i remisjon vi samlet informasjon om deres tidligere hjertesykdom, stråledose til hjertet, benmargstransplantasjon, behandlingsalder, kjønn , forhøyelse av serum hjerte troponin-T eller N-terminal pro-hjerne natriuretiske peptidmålinger under antracyklinbehandling, systolisk dysfunksjon og kongestiv hjertesvikt under antracyklinbehandling. Deltakerne hadde en hjerte-MR (CMRI), ekko og samling av serum for måling av biomarkører for betennelse (C Reactive Protein (CRP), TNF-α, myocyttskade (cardiac troponin (cTn), ekstracellulær matrise-remodellering, (Matrix Metalloproteinases) (MMP), vevshemmere av metalloproteinaser (TIMPs), C-terminalt propeptid av type I-prokollagen (PICP), C-terminalt telopeptid av kollagen type I (CITP), Benalkalisk fosfatase, apoptose (Caspase-3 P17-peptid) og ventrikulært avledet B-type natriuretisk peptid (BNP) én gang i løpet av studien. Del A er fullført.

Del B: For de pasientene som ble registrert i del A hadde de en annen CMRI for å validere CMRI-funn og for å studere progresjon av kardiomyopati overtid ved å sammenligne alle CMRI-avledede bildediagnostiske parametere mellom første og andre forsøkspersonbesøk. Resultatene av deres standard av omsorgsekko vil bli etterbehandlet for å inkludere de samme parameterne som forsøkspersonenes tidligere forskningsekko som fant sted for 2 år siden for sammenligning. Forsøkspersonene tok blodprøver (3 ml) for DNA- og RNA-analyse. Del B er fullført.

Del C: Vil inkludere ytterligere 60 pasienter som fikk lavdose antracyklinbehandling (<300 mg/m2) og som også ble identifisert gjennom kardio-onkologisk register. Disse pasientene vil gjennomgå en CMRI, studieekko og en blodprøve: hjertetroponin (cTn), matrisemetalloproteinaser (MMP), vevshemmere av metalloproteinaser (TIMP), C-terminalt propeptid av type I prokollagen (PICP), C-terminalt telopeptid av kollagen type I (CITP), benalkalisk fosfatase, kaspase, C-reaktivt protein (CRP), TNF-α, hematokrit og NT-proBNP (en mer følsom måling av BNP). Blodprøver for DNA/mikroRNA-analyse. Resultatene av standard of care ekko vil bli etterbehandlet for å inkludere de samme parameterne som de opprinnelige 60 forsøkspersonenes tidligere forskningsekkokardiogram for sammenligningsformål. Alle forsøkspersoner som rekrutteres vil fungere enten som en "case" (fordi de har kardiotoksisitet) eller som en kontroll, hvis de er fri for kardiotoksisitet. Registrerer for tiden for del C-pasienter som fikk lavdose antracykliner.

Kardiotoksisitet for den totale gruppen vil bli definert som global systolisk dysfunksjon (indikert ved en ejeksjonsfraksjon < 2SD under normalen (Z-score <-2), eller reduksjon i global omkrets- eller longitudinell tøyningsstørrelse mindre enn 2SD under normalen. CMRI anses å være standarden for omsorg for vurdering av kardiomyopati. Basert på den påviste nytten av CMRI som et screeningverktøy for kardiomyopati, vil CMRI-studier bli utført som standardbehandling for vurdering av global og regional myokardfunksjon hos kreftoverlevere. T1-pulssekvenser for estimering av naturlig T1 og ECV utvikles og foredles kontinuerlig, og vil kreve ytterligere validering før klinisk bruk. Disse sekvensene vil fortsatt anses som en del av forskningen.

STATISTISK ANALYSE Del A. CMRI-parametere vil bli korrelert med ekkoparametere for systolisk og diastolisk funksjon. Data om topp omkretstøyning vil bli sammenlignet med publiserte historiske normative data. T1-relaksasjonsverdier vil bli sammenlignet med en gruppe alderstilpassede kontroller med normal SF og ingen eksponering for antracykliner. Resultatene er uttrykt som gjennomsnitt og SD for kontinuerlige data og som prosenter og tall for kategoriske data. Emner vil bli klassifisert i 3 grupper som beskrevet tidligere. Forskjeller i gjennomsnitt mellom gruppene og mellom eksponerte og kontroller for alle normalfordelte data vil bli vurdert ved variansanalyse. For skjeve data vil Mann-Whitney U-testen bli utført. Bildekvalitetspoeng for alle pasienter vil bli beregnet som gjennomsnitt for tilsvarende T1-kart. Gjennomsnittlig segmentell T1 og ventrikulær myokard topp omkretsbelastningsverdier og standardavvik vil bli beregnet. Litteraturen viser at T1-verdien er gjenstand for en mild systematisk hjertefrekvensavhengighet og en pasients høyde og vekt har en viss innvirkning på T1-verdiene. For å finne og korrigere for disse potensielle forstyrrende faktorene, vil sammenhengen mellom T1 og hjertefrekvens, høyde og vekt undersøkes ved å bruke lineær regresjonsanalyse av seksjonsdata. I tillegg vil forholdet mellom T1-kartlegging-avledet avslapningstid, venstre ventrikkels myokards toppomkretsbelastning og ekkokardiografiparametere for systolisk og diastolisk funksjon bli undersøkt ved å bruke lineær regresjonsanalyse av snittdata. All statistisk analyse vil bli utført med SAS 9.2. Alle testene er to-halede, og P < 0,05 anses å indikere en signifikant forskjell. Interobservatør- og intraobservatørvariabilitet av HARP-stamme vil bli utført ved bruk av en paret t-test og rapportert som en gjennomsnittlig forskjell og 95 % konfidensintervall.

Serumnivåer av MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-1/TIMP-forhold, PICP, CITP, benalkalisk fosfatase og det av Caspase-3 P17-peptid vil bli målt som indikatorer på henholdsvis ekstracellulær matrise-remodellering og apoptose og sammenlignet med CMRI og ekkokardiografiske parametere for systolisk og diastolisk funksjon. Serumnivået til et spaltet p17-fragment (p17) av Caspase-3, endeeffektorkaspasen for apoptose, vil bli sammenlignet med publiserte normative data fra en gruppe på 167 friske personer 68. Sirkulerende nivåer av MMP-1, MMP-2, MMP-9 og TIMP-1 vil bli sammenlignet med publiserte historiske friske kontroller. 69 Serumbiomarkører N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) og hjertetroponin vil også bli oppnådd gitt deres kjente assosiasjon med hjertedysfunksjon.

Biomarkørers statistiske analyseresultater er uttrykt som gjennomsnitt og SD for kontinuerlige data og som prosenter og tall for kategoriske data. Emner vil bli klassifisert i tre grupper som beskrevet tidligere. Forskjeller i gjennomsnitt mellom gruppene for alle normalfordelte data vil bli vurdert ved variansanalyse. For skjeve data vil Mann-Whitney U-testen bli utført. Forholdet mellom nivåer av Troponin, Caspase-3 P17 peptid, MMPS, TIMPs, PICP, CITP, Bone Alkaline Phosphatase, CRP, CK-MB og ekkoparametre for systolisk og diastolisk funksjon vil bli undersøkt ved å bruke lineær regresjonsanalyse av seksjonsdata . All statistisk analyse vil bli utført med SAS 9.2. Alle testene er to-halede, og P < 0,05 anses å indikere en signifikant forskjell.

Den tverrfaglige karakteren og potensialet for translasjonsforskning ved seng til benk bør posisjonere oss til å innhente pilotdata basert på de anslåtte endringene i våre pasientkohorter. For eksempel vil vi teste om serum P17 nivå i noen pasientgrupper (gruppe 1-3) er høyere enn hos friske kontroller. Det er imidlertid mulig at bare de sene gruppene (gruppe 2 eller 3) vil vise en økning i P17-nivå. På samme måte kan bare de sene gruppene vise endringer i serum-MMP eller T1-avslappingstid. Hvis noen av endringene er for små til å bli oppdaget gitt prøvestørrelsen, vil vi fokusere på parametere som viser større forskjeller sammenlignet med friske kontroller. Dette vil også veilede oss i utformingen av fremtidige studier. Endringen i MMP kan reflektere tilstedeværelsen av diastolisk vs. systolisk dysfunksjon i de tidlige vs. sene gruppene. For eksempel er det mulig at den tidlige gruppen (gruppe 1) vil ha diastoliske problemer, manifestert som et redusert MMP-1/TIMP-1-forhold. Når betydelig systolisk dysfunksjon oppstår, kan forholdet reverseres.

Del B: Alle CMRI-avbildningsbiomarkører for kardiotoksisitet demonstrert i grunnlinjepilotstudien vil bli sammenlignet blant de første og andre studiebesøkene blant pasienter med høy dose (≥240 mg/m2). Frekvenser og prosentandeler av pasientene som viser fenotypen kardiotoksisitet målt ved cMRI vil bli beregnet for hvert studiebesøk. Hvis frekvensene/prosentene er de samme eller høyere i det andre besøket sammenlignet med det første, kan bruk av cMRI for å indikere antracyklinindusert kardiotoksisitet valideres.

Spesifikt mål 2: Alle CMR-bildeparametre for atracyklinindusert kardiomyopati vil bli sammenlignet mellom første og andre studiebesøk blant høydose (≥240 mg/m2) personer. Alle CMR volumetriske parametere inkludert volumer, masse og målinger av sluttsystolisk fiberstress samt målinger av global og regional myokardfunksjon, T1-kart og ECV vil bli sammenlignet mellom de to studiebesøkene ved bruk av parede t-tester, p<0,05 vil være brukes til å indikere en statistisk signifikant forskjell.

Del C:

Spesifikt mål 1: Å sammenligne CMR-parametere for global og regional systolisk funksjon og mikroskopisk fibrose som indikert av endringer i T1-kartleggingsavledet avslapningstid og økning i ekstracellulær volummatrise (ECV) med de for forsøkspersoner i høydosegruppen.

Oversikt: Målet med dette målet er å teste hypotesen om at CMR-avbildningsbiomarkører av AIC vil være sjeldnere blant forsøkspersoner som eksponeres for lavdose antracykliner. Andelen av forsøkspersoner som har den antracyklin-induserte kardiotoksisitetsfenotypen i både høy- og lavdosegruppene vil bli sammenlignet med Fishers eksakte test. P<0,05 vil bli brukt for å indikere en statistisk signifikant forskjell.

Spesifikt mål 2: Å kvantifisere serologiske biomarkører for betennelse, myocyttskade, ekstracellulær matrix-remodellering og apoptose blant barndomskreftoverlevere behandlet med lavdose antracykliner.

Dette målet vil fortelle hypotesen om at økning av biomarkører for betennelse, myocyttskade, ekstracellulær matrix-remodellering og apoptose vil være mindre utbredt hos overlevende av barnekreft utsatt for lavdose antracykliner, som reflektert av lavere nivåer av serum-CRP, høysensitiv troponin, MMPs og Caspase-3 P17 nivåer.

Oversikt: Målet er å karakterisere endringer i serumnivåer av markører for ekstracellulær matriseremodellering og apoptose hos pasienter med ulike intervaller etter antracyklinkjemoterapi. Serumnivåer av MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-1/TIMP-forhold, PICP, CITP, benalkalisk fosfatase og det av Caspase-3 P17-peptid vil bli målt som indikatorer på henholdsvis ekstracellulær matrise-remodellering og apoptose og sammenlignet med CMRI og ekkokardiografiske parametere for systolisk og diastolisk funksjon. Serumnivået til et spaltet p17-fragment (p17) av Caspase-3, endeeffektor-kaspasen for apoptose, vil bli sammenlignet med publiserte normative data fra en gruppe på 167 friske forsøkspersoner (Agosto, Azrin, Singh, Jaffe, & Liang, 2011) . Sirkulerende nivåer av MMP-1, MMP-2, MMP-9 og TIMP-1 vil bli sammenlignet med vanlige kontroller. Serumbiomarkører N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) og Cardiac troponin vil også bli oppnådd gitt deres kjente assosiasjon med hjertedysfunksjon. En litteraturgjennomgang av seks små studier tyder på at NT-pro-BNP og Cardiac troponin også kan være nyttige markører i tidlig påvisning av antracyklin-indusert kardiotoksisitet (Mavinkurve-Groothuis, Kapusta, Nir, & Groot-Loonen, 2008). Av interesse, i en større studie utført på 122 asymptomatiske overlevende av barnekreft, hadde ingen unormale cTnT-nivåer og bare tretten prosent hadde unormale NT-pro-BNP-nivåer (Mavinkurve-Groothuis et al. 631-36).

Spesifikt mål 3: Å sammenligne resultatene av DNA/RNA-analysen mellom alle personer med og uten antracyklinindusert kardiomyopati uavhengig av kumulativ dose. DNA- og RNA-analyse vil bli samlet inn for fremtidig analyse av Jackson Labs bioinformatikk-kjerneenhet, for å bli analysert basert på resultatene av en parallell murin modell for kardiotoksisitet.