困難な気道管理試験：「DIFFICAIR-Trial」 (DIFFICAIR)

完全な試験プロトコルは Trials (2013) Volume: 14, Issue: 1, Pages: 347 ISSN: 1745-6215 DOI: 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed: 24152537 http://www.trialsjournal.com で公開されています。 /コンテンツ/14/1/347/要約

気道確保困難（DIFFICAIR）試験の詳細な統計分析計画：

はじめに 困難な気道管理試験 (DIFFICAIR) は、デンマークの 28 の麻酔科を含む、層別化された並列グループ、クラスター (クラスター = 部門) 無作為化および多施設試験です。 DIFFICAIR 試験では、予期しない気道管理困難の頻度に対する術前気道評価の 2 つのレジメンの効果を比較しています。

困難な気道管理の予測は、依然として麻酔における極めて重要な課題です。 困難な気管挿管と困難なマスク換気は、患者に深刻な合併症を引き起こす可能性があります [1-6]。 経験豊富な人員と関連機器を配置することで、困難な気道管理のより良い予測が合併症を減らし、それによって関連する罹患率と死亡率を減らすことができます。 気管挿管困難を予測するのに十分有効な単一の予測因子はありません[7-12]。 しかし、いくつかの研究では、気管挿管困難の複数の予測因子を組み合わせることで、評価の正と負の予測値が増加することが示されています[12]。 デンマークだけでなく国際的にも、気道評価の実施方法に関する明確な推奨事項はありません。 したがって、デンマークでの気道評価は、もっぱら個々の麻酔科医の術前臨床評価に基づいています。 この術前臨床評価が実際の気道管理状態をどの程度正確に予測するかについては、十分に文書化されていません。

「Simplified Airway Risk Index」(SARI)[13] は、El-Ganzouri と同僚によって記述された気道評価の多変量モデルに基づいており、直接喉頭鏡検査が困難になる可能性の推定を可能にします。 SARI には、困難な直接喉頭鏡検査の 7 つの個々の予測因子が含まれており、それぞれに 0 ～ 1 または 0 ～ 2 の加重スコアが与えられています。 SARI スコアの合計値 > 3 は、将来の直接喉頭鏡検査が困難であることを示します。 SARI スコアが臨床評価よりも挿管困難をより良く予測するか、またはより悪く予測するかは不明です。 この試験の理論的根拠は、予期しない気道管理困難の頻度に対する SARI の効果を、不特定の臨床気道評価と前向きに比較することでした。

対象集団は、麻酔を受けている成人患者でした。 28 の麻酔科が無作為に 2 つのグループに分けられました。 介入部門は、術前の気道評価に SARI スコアを使用しました。 介入グループはさらに、Kheterpal と同僚によって説明されているように、困難なマスク換気の危険因子の評価を行いました[14-16]。 対照群の部門は、術前気道評価の通常の実施を継続した。 すべてのデータは DAD に登録されました。 背景、デザイン、理論的根拠を説明するより詳細な試験プロトコルは、TRIALS [17] で公開されています。

結果報告の偏りやデータに基づく分析に基づく結果を防ぐために、前向きに試験プロトコルを公開することがますます奨励されています [18, 19]。 統計分析計画の将来の公表についても同じ議論が適用されます。 一致して、臨床試験の適正化に関する国際会議 (ICH) (GCP) は、事前に指定された計画に従って臨床試験を分析することを推奨しています[19]。

この分析計画は、DIFFICAIR 試験からのデータ収集がまだ進行中で、試験データにアクセスできない間に作成されました。 主な出版物のデータ分析はこの計画に従います。 統計分析は、2013 年 12 月 29 日に DIFFICAIR 運営委員会によって承認されました。 データ収集の最終日は 2013 年 12 月 31 日でした。 デンマークの麻酔データベースにすべての患者を確実に登録するために、関連部門にはさらに 1 か月の猶予が与えられました。 2014 年 1 月 31 日にデータベースがロックされ、データが抽出されました。 統計分析計画は、www.clinicaltrials.gov で公開されました。 最後のデータ入力の前、およびデータが抽出されてデータ管理が開始される前。

DIFFICAIR 試験プロトコルは、SPIRIT ガイドラインに従って作成され、www.difficair.com で公開されています。 試験開始以来、www.clinicaltrials.gov に登録されています。 (NCT01718561)。 デンマーク麻酔データベースとデンマーク麻酔科学会および集中治療医学会 (DASAIM) は、この試験を承認しました。

裁判はヘルシンキ宣言に従って行われます。 コペンハーゲン郡の科学倫理委員会は、これは品質保証プロジェクトと見なされるため、委員会システムに報告されるべきではないと宣言しました (ジャーナル番号: H-3-2012-FSP2)。 トライアルはデンマークのデータ保護庁によって承認されています (J.No.: 2007-58-0015/HIH-2011-10, I-Suite nr: 02079)

目的 DIFFICAIR 試験の主な目的は、体系的な気道評価を使用することの効果を、予期しない困難な気道管理の頻度に対する標準的な臨床的気道評価と比較することです。 どちらもデータベースに登録されています。 主な帰無仮説は次のとおりです。 • 術前の気道評価が SARI スコアに基づく場合、個々の麻酔科医の評価に基づく術前の気道評価と比較して、予期しない挿管困難の割合に差はありません。

対立仮説は

• 体系的な SARI 気道評価の使用、SARI とマスク換気困難の危険因子の登録、および気道評価の継続的な教育により、挿管困難の相対リスクが 30% 減少します。これは 180 人の患者の NNT に相当します。

方法 無作為化とサンプル サイズ 我々のサンプル サイズの計算は、層別化とクラスター無作為化計画の調整に基づいていました [20, 21]。 試験の主要アウトカム指標である「予期せぬ挿管困難」の過去の記録がないため、Danish Anesthesia Database (DAD) のデータに基づいてベースライン研究が実施されました。 介入群と対照群の間の予期せぬ挿管困難の割合の 30% の相対リスク低減を拒否または検出するために、15 か月間で約 30 の部門が必要でした。 計算は、5% のタイプ 1 エラーの最大リスクと最大 20% のタイプ 2 エラーのリスク (80% 検出力) に基づいていました。

合計 28 の部門が含まれ、コンピューターで生成されたリストを使用して 1:1 で無作為化されました。 サンプル サイズの計算は、1,611 人の患者の平均クラスター サイズに基づいていました。 DIFFICAIR 試験の平均クラスター サイズは約 2,500 人の患者と推定され、試験期間中に合計 70,000 人の患者が含まれました。 強化されたサンプル サイズにより、検出力の計算に応じて、30 から潜在的に 26 まで、クラスターがわずかに失われる可能性があります。 私たちのサンプルサイズの見積もりは控えめな性質のもので、必要以上のクラスターを必要とするかもしれません[22]。

集団 DIFFICAIR 試験は、気道管理の 2 つの重要な要素、すなわち直接喉頭鏡による気管挿管とマスク換気に焦点を当てています。 この統計分析計画は、気管挿管に関するデータの分析に対処します。 困難なマスク換気の予測に関するデータ分析は、同様の方法で処理されますが、本稿ではさらに詳しく説明しません。

挿管困難の予測に関する DIFFICAIR 試験の部分は、2 つの集団で構成されています。 1) 主に直接喉頭鏡による挿管が試みられた患者。 2) 主に直接喉頭鏡による挿管を試みた患者 (母集団 1) に加えて、挿管が困難であると予想され、高度な方法 (例: ビデオ喉頭鏡または光ファイバー挿管）。

母集団 1 と 2 の結果は、1 つの出版物で提示されます。 データの範囲により、DIFFICAIR試験からのデータを提示するさらなる出版物が続くが、データ分析に関するさらなる精緻化は、この論文の内容枠を超えている.

変数の調整と層別化 各クラスター (部門) を対照群または介入群に無作為化し、これを介入群の指標にしました。 治験実施施設は、さらなる介入の不均一性を説明する可能性があり、介入効果の分析における調整に使用されます。 さらに、ベースラインでの予期せぬ挿管困難の割合が 2% 以上であったか、2% 未満であったかに応じて部門をグループ化した層別化変数は、層別化試験の分析で検出力が増加したという最近の証拠に従って調整に使用されます [21]。

想定交絡共変量 年齢を定義します。性別; ASA分類;緊急/選択的処置;体格指数 (BMI);潜在的な交絡因子である共変量としての神経筋遮断薬の使用、主要な結果の調整された分析と事前定義されたサブグループ分析が必要です。

主な結果

主な結果の測定値は次のとおりです。

1. 予期せぬ困難な挿管の割合 = 予期せぬ困難を伴うすべての挿管 [偽陰性] / 直接喉頭鏡検査によって主に (試みられた) 挿管されたすべての患者
2. 予期せぬ簡単な挿管の割合 = 簡単であることが予想されたすべての挿管 [偽陽性] / 直接喉頭鏡検査によって主に (試みられた) 挿管されたすべての患者

2. 2 つの主要なアウトカムは関連しており、挿管困難の最適な予測には、同時の低割合が望ましい。

副次的転帰

1. 48時間死亡率
2. 30日死亡率
3. 割合 = 計画され、高度な方法で挿管された、予想される困難な挿管 / 挿管された (試みられた) すべての患者。
4. 割合 = 予期しない挿管困難 [偽陰性] / すべての挿管困難 ([偽陰性] + [真陽性])
5. 感度
6. 特異性
7. 陽性的中率
8. 陰性的中率
9. 陽性尤度比 = (感度 / (1-特異度))
10. 負の尤度比 = ((1-感度) / 特異度)
11. 受信者動作特性 (ROC) 曲線。 (1-特異度) の関数としての感度のグラフ表示。

結果 5 ～ 11 は、両方の介入グループの挿管困難の予測のために測定されます。

データポイント ベースライン共変量

個人レベル:

1. セックス
2. 年
3. 身長
4. 重さ
5. BMI
6. 米国麻酔学会 (ASA) 分類
7. 神経筋遮断薬の使用
8. 病院ユニット
9. 領域
10. 予想される気管挿管困難
11. マスクの換気困難が予想される
12. 予定された気道
13. 優先順位;急性/選択的
14. 外科手術コード
15. 挿管スコア
16. マスク換気スコア

介入共変量

1. 口の開き
2. 甲状腺精神距離
3. 修正マランパティ分類
4. あごの出っ張り
5. 首の可動性
6. 以前の困難な気道管理
7. 完了した危険因子の数
8. 計算された SARI スコア
9. 二分された SARI スコア (< または ≥ 4)
10. いびき
11. 睡眠時無呼吸
12. あごひげの存在
13. 放射線による首の変化

クラスタ レベルの概要

1. クラスターの平均サイズ
2. 挿管患者の平均数
3. 私立病院の割合
4. 予期しない挿管困難の平均割合
5. 年
6. BMI
7. ASA分類

挿管困難の定義 DAD では、挿管試行回数と機器の使用に基づいて挿管スコアがプログラムされます。

1. 最大 2 回の挿管試行 - 直接喉頭鏡検査のみ
2. 直接喉頭鏡検査用の他の挿管器具または補助器具を使用する最大 2 回の挿管試行 (例: 直接喉頭鏡) ビデオ喉頭鏡)
3. 3 回以上の挿管試行 - 挿管方法に関係なく
4. 挿管を試みたが失敗した

直接喉頭鏡検査による気管挿管は、スコア = 1 で問題なし、スコア ≥ 2 で困難として DAD で事前に定義されています。主要な分析とサンプルサイズの計算では、DAD と同じ定義を使用します。

一般的な分析の原則

1. 特に明記しない限り、主な分析はすべて、intention-to-treat (ITT) [23] を使用して 2 つの介入グループを比較します。
2. 正しいタイプ 1 エラー率を保証するために、すべての主要な分析は、試験のクラスター化されたデザインと層化変数を考慮します [24-26]。 分析は個々の患者レベルのデータに基づいて行われますが、患者のクラスタリングと層化変数は混合効果モデルで考慮されます。
3. すべての分析において、特に明記しない限り、最大レベル 5 % (両側) のタイプ 1 エラーが統計的に有意と見なされます。
4. 主な分析は、クラスター変数と層化変数について調整された ITT に従って行われます。 感度分析は、前にリストされた潜在的な交絡共変量について調整および未調整で実行されます。 結果が主要な分析と異なる場合は議論します。 試験の結論は、一次分析に基づいています。
5. 相互作用のテストは、サブグループ分析に適用されます。
6. リスクは相対リスクとして報告されます。 相対リスクが 95% 信頼区間 (CI) のオッズ比から計算される場合、Zhang et Yu[27] に従って計算されます。
7. 欠損データが 5 % を超え、統計的に有意な Little 検定を使用して、欠損データが全データの完全にランダムなサンプルではないことを示す場合、95 % CI の点推定値は、最悪/最良のシナリオを使用して計算されます。欠損値の代入。 最悪/最良のシナリオの代入が異なる結論を意味する場合、複数の代入が欠損値に対して実行され、ランダムに欠損があると仮定します[28]。 未調整および完全なケース分析も提示されます。
8. 真の帰無仮説を棄却することを回避するために、二次結果測定値のボンフェローニ調整によって多重性の問題に対処します。 未調整の分析が重要でない場合 (P>0,05)、Bonferroni 調整は適用されません。 調整により、調整されていない有意な P 値が有意でない P 値に変更される場合、これについて説明します。
9. 完全な客観性を確保するために、統計学者は一次結果分析の介入グループについて盲検化されます。 データ収集後、サード パーティのデータ マネージャーが、介入グループと介入を明らかにする可能性のあるその他の変数のブラインド コーディングを含む完全なデータ セットを生成します。 統計学者は、このデータセットに対して一次結果分析を実行します。 主要な結果がグループ間で異なる場合、介入の有意な違いが利益または害の両方である可能性があることを考慮して、結果を反映して異なる結論を構築します。 結論を書いた後、ブラインドのコードを明らかにし、その後、正しい結論が採用されます[29]。

統計分析 治験プロファイル 治験参加者の流れは、集団レベルおよび個人レベルで報告治験の統合基準 (CONSORT) ダイアグラムに表示されます。 包含基準を満たすクラスターの数と、一次および二次分析に含まれるクラスターの数が表示されます。 研究の選択基準を満たした患者数と、一次および二次分析に含まれる患者数が報告されます。 一次および二次分析におけるクラスターおよび患者の除外の理由が報告されます。

一次結果 グループごとの頻度とパーセンテージは、95 % CI で報告されます。 主要な結果は、オッズ比と相対リスク比として表されます。

一次結果の最初の分析は、除外基準ではなく包含基準を満たした患者を含むITT原則に従って実行される層別変数およびクラスター変数に対して調整されます。 混合効果モデルを含むロジスティック回帰が使用されます。 このモデルでは、介入群と​​層別化変数は固定効果と見なされ、試験施設は変量効果と見なされます。

一次結果の 2 番目の分析は、層化変数とクラスター変数、および混合効果モデルに組み込まれた交絡因子として想定されるベースライン共変量について調整されます。

一次結果の 3 番目の分析では、除外基準ではなく包含基準を満たした対照群の患者と、プロトコル化された介入を受けた介入群の患者を比較します。 つまり、コントロール グループと十分に登録された SARI を持つ介入グループのサブグループのプロトコルごとの分析です。 相互作用テストは、十分な/不十分なSARI登録を受けた患者間の介入グループで実行されます。

主要転帰の最初の分析の別の感度分析では、挿管困難の定義として 2 以上ではなく 3 以上を使用して、挿管困難の異なるカットオフ値を採用します。

副次的結果 頻度、割合、パーセンテージ、オッズ、およびリスク比は、各グループの 95 % CI で示されます。 二項アウトカムに対する介入の効果を評価するために、カイ二乗検定が使用されます。 カテゴリの結果と調整された分析については、ロジスティック回帰分析が実行されます。

患者特性のベースライン比較 各介入グループのベースライン特性が示されています。 度数、比率、パーセンテージは、離散変数を要約するために使用されます。 値が欠落している場合、パーセンテージは実際の分母とともに表示され、そうでなければ参加患者数に応じて計算されます。 連続変数は、正規分布のデータの場合は平均±SD、非正規分布のデータの場合は中央値と四分位範囲のいずれかを使用して、中心傾向と分散の標準的な尺度を使用して要約されます。

クラスター特性のベースライン比較 クラスター特性は、グループ、コントロール、および介入ごとに表示されます。 特に明記しない限り、データは、正規分布のデータの SD または非正規分布のデータの中央値および四分位範囲の平均値として表示されます。

図と表の概要 最初の図は、個々の患者レベルおよびクラスターレベルでの CONSORT フローチャートになります。 2 番目の図は、SARI スコアとチュートリアルの楽器を示しています。 3 番目の図は、挿管スコアを含む DAD での登録を示します。 4 番目の図は、個人およびクラスター レベルでの各介入グループのベースライン データを示し、5 番目の図は、各介入グループの主な結果の概要を示します。

考察 結果報告の偏りとデータ駆動型の結果を避けるために、この論文では、DIFFICAIR 試験の主な出版物に関する詳細な統計分析計画を提示します。 DIFFICAIR 試験は 2 つの重要な問題を提起します。つまり、介入によって挿管困難および/またはマスク換気困難の頻度を減らすことは可能ですか? この計画は、挿管された患者集団の統計分析のみに対応しています。 これは、サンプル サイズの計算が同じ母集団に基づいているためです。 SARI は、挿管困難の予測ツールとして開発されました。そしてデータの範囲のために。

クラスタリングや層別化などのさまざまな設計変数の主要結果分析を調整することにより、試験設計の結果として増加したタイプ 1 エラー率を排除するよう努めています。 混合効果モデルは、ランダム効果または固定効果を持つ各変数の評価に基づいて適用されます[30、31]。

2 つのグループ間で複数の比較を行うと、介入効果を誤って受け入れる危険性があります (タイプ 1 エラー)。 複数のテストを処理する方法はいくつかあります。 統計的多重度に起因する可能性のある疑わしい重要な結果を評価、特定、および議論するために、二次結果測定にボンフェローニ調整を採用することを選択しました。

診断テストの価値は、通常、感度と特異度として表されます。 (1 - 合計精度) を選択しました。つまり、予期しない挿管困難の割合 (偽陰性、FN) と予期しない簡単な挿管の割合 (偽陽性、FP) です。 FNは低酸素症、罹患率の増加、さらには死亡のリスクにさらされているため、両方のシナリオは臨床的に関連しています。 覚醒挿管。 同時に、FN と FP の両方が不要なリソースを占有する可能性があります。 感度と特異度は、直感的に解釈するのがより困難です。 その結果、より透明性の高い主要な結果を提示することにしました。 予期せぬ挿管困難の割合を使用することで、ベースライン コホート研究を実施することができ、これに基づいてサンプル サイズと検出力を計算しました。

方法と分析を事前に指定したこの論文を公開することにより、DIFFICAIR 試験の結果が可能な限り透明性があり、確実なものになることを願っています。

結論 この論文は、挿管患者集団の主なアウトカムを初めて発表するための DIFFICAIR 試験で使用された分析の原則を示しています。 私たちのアプローチは、データ主導の結果と結果報告バイアスのリスクを最小限に抑えることを目的としています。

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