Il difficile studio sulla gestione delle vie aeree: "The DIFFICAIR-Trial" (DIFFICAIR)

Il protocollo completo della sperimentazione è pubblicato in Trials (2013) Volume: 14, Issue: 1, Pages: 347 ISSN: 1745-6215 DOI: 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed: 24152537 http://www.trialsjournal.com /content/14/1/347/abstract

Piano dettagliato di analisi statistica per la sperimentazione sulla gestione delle vie aeree difficili (DIFFICAIR):

Introduzione Lo studio sulla gestione delle vie aeree difficili (DIFFICAIR) è uno studio stratificato, a gruppi paralleli, cluster (cluster = reparto) randomizzato e multicentrico che coinvolge 28 dipartimenti di anestesia in Danimarca. Lo studio DIFFICAIR confronta l'effetto di due regimi di valutazione preoperatoria delle vie aeree sulla frequenza della gestione delle vie aeree difficili impreviste.

La previsione della gestione difficile delle vie aeree rimane una sfida fondamentale in anestesia. L'intubazione tracheale difficoltosa e la ventilazione con maschera difficoltosa possono causare gravi complicazioni al paziente [1-6]. Assegnando personale esperto e attrezzature pertinenti, una migliore previsione della gestione delle vie aeree difficili può ridurre le complicanze e quindi la morbilità e la mortalità associate. Non esiste un singolo predittore sufficientemente valido per prevedere un'intubazione tracheale difficile[7-12]. Tuttavia, diversi studi dimostrano che combinando più predittori di intubazione tracheale difficile, il valore predittivo positivo e negativo della valutazione aumenta[12]. In Danimarca così come a livello internazionale, non esiste una chiara raccomandazione su come eseguire la valutazione delle vie aeree. Di conseguenza, la valutazione delle vie aeree in Danimarca si basa esclusivamente sulla valutazione clinica preoperatoria del singolo anestesista. È scarsamente documentato quanto accuratamente questa valutazione clinica preoperatoria preveda le effettive condizioni di gestione delle vie aeree.

Il "Simplified Airway Risk Index" (SARI)[13] si basa su un modello multivariato per la valutazione delle vie aeree descritto da El-Ganzouri e colleghi che consente una stima della probabilità di una laringoscopia diretta difficile. Il SARI contiene sette predittori individuali per una laringoscopia diretta difficile, ciascuno con un punteggio ponderato di 0-1 o 0-2. Un valore riassuntivo del punteggio SARI > 3 indica che una futura laringoscopia diretta sarà difficile. Non è noto se il punteggio SARI predice l'intubazione difficile meglio o peggio di una valutazione clinica. Il razionale di questo studio era quello di confrontare in modo prospettico l'effetto del SARI con una valutazione clinica delle vie aeree non specificata sulla frequenza della gestione delle vie aeree difficili impreviste.

La popolazione target era costituita da pazienti adulti sottoposti ad anestesia. Ventotto reparti di anestesia sono stati randomizzati in uno dei due gruppi. I reparti di intervento hanno utilizzato il punteggio SARI per la valutazione preoperatoria delle vie aeree. Il gruppo di intervento ha inoltre effettuato una valutazione dei fattori di rischio per la ventilazione con maschera difficile, come descritto da Kheterpal e colleghi[14-16]. I dipartimenti del gruppo di controllo hanno continuato la normale pratica della valutazione preoperatoria delle vie aeree. Tutti i dati sono stati registrati nella DAD. In TRIALS[17] è stato pubblicato un protocollo di studio più dettagliato che descrive il background, la progettazione e il razionale.

Al fine di prevenire errori di segnalazione degli esiti e risultati basati su analisi guidate dai dati, è stato sempre più incoraggiato a pubblicare in modo prospettico un protocollo di sperimentazione [18, 19]. Lo stesso argomento vale per una futura pubblicazione di un piano di analisi statistica. Concordemente, la Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) della buona pratica clinica (GCP) raccomanda che le sperimentazioni cliniche siano analizzate secondo un piano prestabilito[19].

Questo piano di analisi è stato scritto mentre la raccolta dei dati dallo studio DIFFICAIR era ancora in corso ei dati dello studio non erano accessibili. L'analisi dei dati della pubblicazione principale seguirà questo piano. L'analisi statistica è stata approvata dal comitato direttivo DIFFICAIR il 29 dicembre 2013. L'ultimo giorno di raccolta dei dati è stato il 31 dicembre 2013. Ai dipartimenti coinvolti è stato concesso un mese in più per garantire la registrazione di tutti i pazienti nel database danese dell'anestesia. Il 31 gennaio 2014 il database è stato bloccato ei dati estratti. Il piano di analisi statistica è stato pubblicato su www.clinicaltrials.gov prima dell'ultimo inserimento dei dati e prima che i dati fossero estratti e che la gestione dei dati fosse iniziata.

Il protocollo di prova DIFFICAIR è stato scritto secondo le linee guida SPIRIT ed è stato pubblicato su www.difficair.com dall'inizio della sperimentazione ed è registrato su www.clinicaltrials.gov (NCT01718561). Il Danish Anesthesia Database e la Danish Society of Anesthesiology and Intensive care Medicine (DASAIM) hanno approvato lo studio.

Il processo si svolge in conformità con la dichiarazione di Helsinki. Il comitato etico scientifico della contea di Copenaghen ha dichiarato che è considerato un progetto di garanzia della qualità e quindi non dovrebbe essere segnalato al sistema del comitato (Giornale n.: H-3-2012-FSP2). Lo studio è approvato dalla Danish Data Protection Agency (J.No.: 2007-58-0015/HIH-2011-10, I-Suite nr: 02079)

Obiettivo Lo scopo principale dello studio DIFFICAIR è confrontare l'effetto dell'utilizzo di una valutazione sistematica delle vie aeree con una valutazione clinica standard delle vie aeree sulla frequenza della gestione delle vie aeree difficili impreviste. Entrambi sono registrati nel database. L'ipotesi nulla primaria è: • Non vi è alcuna differenza nella percentuale di intubazioni difficili impreviste quando la valutazione preoperatoria delle vie aeree è basata sul punteggio SARI rispetto a una valutazione preoperatoria delle vie aeree basata sulla valutazione del singolo anestesista.

L'ipotesi alternativa è

• L'uso di una valutazione sistematica delle vie aeree SARI, la registrazione del SARI e dei fattori di rischio per la ventilazione con maschera difficile e l'educazione continua nella valutazione delle vie aeree ridurrà il rischio relativo di un'intubazione difficile del 30%, corrispondente a un NNT di 180 pazienti.

Metodi Randomizzazione e dimensione del campione Il nostro calcolo della dimensione del campione si è basato su un aggiustamento per la stratificazione e il disegno randomizzato a grappolo [20, 21]. Poiché non ci sono precedenti registrazioni della misura dell'esito primario dello studio, "intubazione difficile imprevista", è stato condotto uno studio di base sulla base dei dati del Danish Anesthesia Database (DAD). Per rifiutare o rilevare una riduzione del rischio relativo del 30% nelle proporzioni di intubazione difficile imprevista tra il gruppo di intervento e il gruppo di controllo sono stati necessari circa 30 dipartimenti in un periodo di 15 mesi. I calcoli sono stati basati su un rischio massimo di errore di tipo 1 del 5% e un rischio di errore di tipo 2 massimo del 20% (80% di potenza).

Un totale di 28 dipartimenti sono stati inclusi e randomizzati 1:1 utilizzando un elenco generato dal computer. Il calcolo della dimensione del campione era basato su una dimensione media del cluster di 1.611 pazienti. Abbiamo stimato la dimensione media dei cluster nello studio DIFFICAIR a circa 2.500 pazienti, per un totale di 70.000 pazienti inclusi durante il periodo di prova. La maggiore dimensione del campione consente una perdita potenzialmente lieve di cluster in base al calcolo della potenza, da 30 a potenzialmente 26. La nostra stima della dimensione del campione potrebbe essere di natura conservativa, richiedendo più cluster del necessario[22].

Popolazioni Lo studio DIFFICAIR si concentra su due elementi essenziali della gestione delle vie aeree, ovvero l'intubazione tracheale mediante laringoscopia diretta e la ventilazione con maschera. Questo piano di analisi statistica riguarderà l'analisi dei dati riguardanti l'intubazione tracheale. L'analisi dei dati relativi alla previsione di difficoltà di ventilazione in maschera sarà trattata in modo analogo, ma non sarà ulteriormente elaborata nel presente lavoro.

La parte dello studio DIFFICAIR riguardante la previsione di intubazione difficile comprende due popolazioni; 1) pazienti che sono stati principalmente tentati di intubare mediante laringoscopia diretta; 2) pazienti che sono stati principalmente tentati di intubare mediante laringoscopia diretta (popolazione 1) più pazienti che si prevedeva fossero difficili da intubare e quindi programmati e intubati con un metodo avanzato (ad es. intubazione videolaringoscopica o in fibra ottica).

I risultati della popolazione 1 e 2 saranno presentati in una pubblicazione. A causa dell'entità dei dati, seguiranno ulteriori pubblicazioni che presentano i dati dello studio DIFFICAIR, ma un'ulteriore elaborazione sull'analisi dei dati va oltre la cornice del contenuto di questo documento.

Variabili di aggiustamento e stratificazione Ciascun cluster (dipartimento) è stato randomizzato a un gruppo di controllo o di intervento, rendendolo l'indicatore del gruppo di intervento. Il sito di prova può spiegare l'ulteriore eterogeneità dell'intervento e sarà utilizzato per l'aggiustamento nell'analisi dell'effetto dell'intervento. Inoltre, una variabile di stratificazione che ha raggruppato i reparti in base al fatto che la percentuale di intubazioni difficili impreviste al basale fosse ≥ o < 2% sarà utilizzata per l'aggiustamento in base alle recenti prove di maggiore potenza nell'analisi degli studi stratificati[21].

Presunte covariate confondenti Definiamo l'età; Genere; classificazione ASA; procedura urgente/elettiva; Indice di massa corporea (BMI); e l'uso di agenti bloccanti neuromuscolari come covariate che sono possibili fattori di confusione, che richiedono analisi adattate dell'esito primario e analisi di sottogruppi predefinite.

Risultati primari

Le misure di esito primarie sono:

1. Frazione di intubazioni difficili impreviste = tutte le intubazioni con difficoltà impreviste [falso negativo] / tutti i pazienti principalmente (tentativi) intubati mediante laringoscopia diretta
2. Frazione di intubazioni facili impreviste = tutte le intubazioni con difficoltà previste che erano facili [falso positivo] / tutti i pazienti principalmente (tentativi) intubati mediante laringoscopia diretta

2. I due esiti primari sono collegati e sono auspicabili basse frazioni simultanee per la previsione ottimale di un'intubazione difficile.

Esiti secondari

1. Mortalità a 48 ore
2. Mortalità a 30 giorni
3. Frazione = intubazioni difficili previste pianificate e intubate con un metodo avanzato / tutti i pazienti (tentati) intubati.
4. Frazione = intubazioni difficili impreviste [falso negativo] / tutte le intubazioni difficili ([falso negativo] + [vero positivo])
5. Sensibilità
6. Specificità
7. Valore predittivo positivo
8. Valore predittivo negativo
9. Rapporto di verosimiglianza positivo = (Sensibilità / (1-Specificità))
10. Rapporto di verosimiglianza negativo = ((1-Sensibilità) / Specificità)
11. La curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Una rappresentazione grafica della sensibilità in funzione di (1-Specificità).

I risultati 5-11 sono misurati per la previsione di intubazione difficile per entrambi i gruppi di intervento.

Punti dati Covariate di riferimento

Livello individuale:

1. Sesso
2. Età
3. Altezza
4. Il peso
5. indice di massa corporea
6. Classificazione dell'American Society of Anesthesiologists (ASA).
7. Uso di agenti bloccanti neuromuscolari
8. Unità ospedaliera
9. Regione
10. Intubazione tracheale difficile prevista
11. Ventilazione con maschera difficile prevista
12. Vie aeree programmate
13. Priorità; Acuta/Elettiva
14. Codici procedura chirurgica
15. Punteggio di intubazione
16. Punteggio di ventilazione della maschera

Covariate di intervento

1. Apertura della bocca
2. Distanza tiro-mentale
3. Classificazione Mallampati modificata
4. Protrusione mascellare
5. Mobilità del collo
6. Precedente gestione difficile delle vie aeree
7. Numero di fattori di rischio completati
8. Il punteggio SARI calcolato
9. Punteggio SARI dicotomizzato (< o ≥ 4)
10. Russare
11. Apnea del sonno
12. Presenza di barba
13. Cambiamenti nel collo dovuti alle radiazioni

Riepiloghi a livello di cluster

1. Dimensione media del cluster
2. Numero medio di pazienti intubati
3. Frazione di ospedali privati
4. Frazione media di intubazione difficile imprevista
5. Età
6. indice di massa corporea
7. Classificazione ASA

Definizione di intubazione difficile Nella DAD viene programmato un punteggio di intubazione basato sul numero di tentativi di intubazione e sull'utilizzo delle apparecchiature.

1. Un massimo di due tentativi di intubazione - Solo tramite laringoscopia diretta
2. Un massimo di due tentativi di intubazione in cui vengono utilizzati altri dispositivi di intubazione o ausili per la laringoscopia diretta (ad es. videolaringoscopio)
3. Tre o più tentativi di intubazione - Indipendentemente dal metodo di intubazione
4. L'intubazione è fallita nonostante i tentativi

L'intubazione tracheale mediante laringoscopia diretta è predefinita nella DAD come non problematica da un punteggio = 1 e difficile da un punteggio ≥ 2. Nelle nostre analisi primarie e nel calcolo della dimensione del campione useremo la stessa definizione della DAD.

Principi generali di analisi

1. Salvo diversa indicazione, tutte le analisi principali confronteranno i due gruppi di intervento utilizzando l'intenzione di trattare (ITT) [23].
2. Al fine di garantire un corretto tasso di errore di tipo 1, tutte le analisi principali terranno conto del disegno a cluster dello studio e della variabile di stratificazione [24-26]. Le analisi saranno basate su dati a livello di singolo paziente, ma il raggruppamento di pazienti e la variabile di stratificazione saranno presi in considerazione in un modello a effetti misti.
3. In tutte le analisi un livello massimo del 5% di errore di tipo 1 (a due code) sarà considerato statisticamente significativo se non diversamente specificato
4. Le analisi principali saranno in base all'ITT corretto per le variabili di cluster e di stratificazione. Le analisi di sensibilità verranno eseguite aggiustate e non aggiustate per le potenziali covariate confondenti elencate in precedenza. Discuteremo se i risultati differiscono dalle analisi principali. La conclusione del processo sarà basata sulle analisi primarie.
5. Il test di interazione sarà applicato per le analisi dei sottogruppi.
6. I rischi sono segnalati come rischi relativi. Quando i rischi relativi vengono calcolati dagli odds ratio con un intervallo di confidenza (IC) al 95%, ciò sarà fatto secondo Zhang et Yu[27].
7. Per i dati mancanti che superano un tasso del 5% e con un test di Little statisticamente significativo, che indica che i dati mancanti non sono un campione completamente casuale dei dati totali, le stime puntuali con IC 95% saranno calcolate utilizzando uno scenario peggiore/migliore imputazione sui valori mancanti. Se l'attribuzione di uno scenario peggiore/migliore implica conclusioni diverse, verranno eseguite imputazioni multiple sui valori mancanti assumendo mancanze casuali[28]. Verranno presentate anche analisi di casi non rettificati e completi.
8. Per evitare di rifiutare una vera ipotesi nulla affronteremo il problema della molteplicità mediante aggiustamenti di Bonferroni sulle misure di esito secondarie. Se le analisi non corrette sono insignificanti (P>0,05), le correzioni di Bonferroni non saranno applicate. Nel caso in cui l'aggiustamento cambi un valore P significativo non aggiustato in un valore P non significativo, questo sarà discusso.
9. Per garantire la completa obiettività, lo statistico sarà cieco per il gruppo di intervento nell'analisi dei risultati primari. Dopo la raccolta dei dati, un data manager di terze parti genererà un set di dati completo con codifica in cieco dei gruppi di intervento e altre variabili che potrebbero rivelare l'intervento. Lo statistico esegue l'analisi dei risultati primari su questo set di dati. Se l'esito primario differisce tra i gruppi, costruiremo conclusioni diverse che riflettono i risultati, considerando che differenze significative dell'intervento potrebbero essere sia di beneficio che di danno. Dopo aver scritto le conclusioni, scopriremo il codice dell'accecamento, e successivamente verrà impiegata la conclusione corretta[29].

Analisi statistiche Profilo della sperimentazione Il flusso dei partecipanti allo studio verrà visualizzato in un diagramma CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) a livello di cluster ea livello individuale. Verranno presentati il ​​numero di cluster che soddisfano il criterio di inclusione e il numero di cluster inclusi nelle analisi primarie e secondarie. Verrà riportato il numero di pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione nello studio, nonché il numero incluso nelle analisi primarie e secondarie. Verranno riportati i motivi dell'esclusione di cluster e pazienti nelle analisi primarie e secondarie.

Esito primario Le frequenze e le percentuali per gruppo saranno riportate con IC 95%. L'esito primario è presentato come rapporti di probabilità e rapporti di rischio relativo.

La prima analisi dell'esito primario sarà aggiustata per la stratificazione e la variabile cluster eseguita secondo il principio ITT, inclusi i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non di esclusione. Verrà utilizzata una regressione logistica che include un modello a effetti misti. Il gruppo di intervento e la variabile di stratificazione sono considerati effetti fissi e il sito di prova è considerato effetti casuali nel modello.

La seconda analisi dell'esito primario sarà aggiustata per le variabili di stratificazione e cluster, nonché per le covariate di base assunte come fattori di confusione incorporati in un modello a effetti misti.

La terza analisi dell'esito primario confronterà i pazienti nel gruppo di controllo che hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non di esclusione con i pazienti nel gruppo di intervento che hanno ricevuto l'intervento protocollato. Cioè, un'analisi per protocollo del gruppo di controllo rispetto al sottogruppo nel gruppo di intervento che aveva un SARI sufficientemente registrato. Il test di interazione verrà eseguito nel gruppo di intervento tra i pazienti che ricevono una registrazione SARI sufficiente/insufficiente.

In un'analisi di sensibilità alternativa della prima analisi dell'esito primario utilizzeremo un diverso valore di cut-off per l'intubazione difficile utilizzando ≥ 3 invece di ≥ 2 come definizione di intubazione difficile.

Risultati secondari Frequenze, proporzioni, percentuali, probabilità e rapporti di rischio sono presentati con un IC del 95% per ciascun gruppo. Un test del chi quadrato viene utilizzato per valutare l'effetto dell'intervento sui risultati binari. Per i risultati categorici e le analisi aggiustate verrà eseguita l'analisi di regressione logistica.

Confronti di base delle caratteristiche dei pazienti Le caratteristiche di base sono presentate per ciascun gruppo di intervento. Frequenze, proporzioni e percentuali saranno utilizzate per riassumere le variabili discrete. In caso di valori mancanti, le percentuali sono presentate con il denominatore effettivo e altrimenti calcolate in base al numero di pazienti partecipanti. Le variabili continue sono riassunte utilizzando misure standard di tendenza centrale e dispersione utilizzando la media ± SD per i dati con distribuzione normale o la mediana e l'intervallo interquartile per i dati con distribuzione non normale.

Confronti di base delle caratteristiche dei cluster Le caratteristiche dei cluster sono presentate per ciascun gruppo, controllo e intervento. Salvo diversa indicazione, i dati saranno presentati come medie con deviazione standard per dati con distribuzione normale o mediana e intervallo interquartile per dati con distribuzione non normale.

Schema di figure e tabelle La prima figura sarà un diagramma di flusso CONSORT a livello di singolo paziente ea livello di cluster. La seconda figura illustrerà lo spartito SARI e gli strumenti del tutorial. La terza figura dimostrerà la registrazione nella DAD, compreso il punteggio di intubazione. La quarta figura presenterà i dati di base di ciascun gruppo di intervento a livello individuale e di gruppo e la quinta figura delineerà i principali risultati di esito per ciascun gruppo di intervento.

Discussione Al fine di evitare errori nella segnalazione degli esiti e risultati guidati dai dati, questo documento presenta il piano dettagliato di analisi statistica per la pubblicazione principale dello studio DIFFICAIR. Lo studio DIFFICAIR solleva due domande importanti, ovvero è possibile attraverso l'intervento ridurre la frequenza di intubazione difficile e/o ventilazione con maschera difficile? Questo piano riguarda solo l'analisi statistica della popolazione dei pazienti intubati. Questo perché i nostri calcoli sulla dimensione del campione erano basati sulla stessa popolazione; il SARI è stato sviluppato come strumento predittivo per intubazioni difficili; e per l'ampiezza dei dati.

Adeguando la nostra analisi dei risultati primari per diverse variabili di progettazione, come il clustering e la stratificazione, ci sforziamo di eliminare i tassi di errore di tipo 1 gonfiati come conseguenza della progettazione dello studio. Viene applicato un modello a effetti misti sulla base di una valutazione di ciascuna variabile come avente effetti casuali o fissi[30, 31].

Quando vengono eseguiti confronti multipli tra due gruppi, si può rischiare di accettare erroneamente un effetto di intervento (errore di tipo 1). Esistono diversi approcci che si occupano di test multipli. Abbiamo scelto di utilizzare un aggiustamento di Bonferroni sulle misure di esito secondario al fine di valutare, identificare e discutere risultati significativi dubbi che potrebbero essere dovuti alla molteplicità statistica.

Il valore di un test diagnostico è solitamente presentato come sensibilità e specificità. Abbiamo scelto (1 - accuratezza totale) ovvero la proporzione di intubazioni difficili impreviste (False Negative, FN) e la proporzione di intubazioni facili impreviste (False Positive, FP). Entrambi gli scenari sono di rilevanza clinica poiché i FN sono a rischio di ipossia, aumento della morbilità e persino morte, mentre i FP sono a rischio di subire disagi inutili ad es. intubazione da sveglio. Allo stesso tempo, sia FN che FP possono assorbire risorse non necessarie. La sensibilità e la specificità sono più difficili da interpretare intuitivamente. Di conseguenza, abbiamo scelto di presentare risultati primari più trasparenti. L'utilizzo di proporzioni di intubazione difficile imprevista ci ha permesso di eseguire uno studio di coorte di riferimento, su cui abbiamo basato la dimensione del campione e i calcoli di potenza.

Pubblicando questo documento in cui specifichiamo in anticipo i nostri metodi e analisi, speriamo che i risultati dello studio DIFFICAIR siano il più trasparenti e solidi possibile.

Conclusione Questo documento presenta i principi delle analisi utilizzate nello studio DIFFICAIR per la prima pubblicazione dei principali esiti per la popolazione di pazienti intubati. Il nostro approccio mira a ridurre al minimo il rischio di risultati basati sui dati e bias di segnalazione dei risultati.

Riferimenti

1. Cooper GM, McClure JH: capitolo sull'anestesia da Salvare la vita delle madri; rivedere le morti materne per rendere la gravidanza più sicura. Br J Anaesth 2008, 100:17-22.
2. Hove LD, Steinmetz J, Christoffersen JK, Møller A, Nielsen J, Schmidt H, Moller A: Analysis of deaths related to anesthesia in the period 1996-2004 from closed claims registered by Danish Patient Insurance Association. Anestesiologia 2007, 106:675-680.
3. Peterson GN, Domino KB, Caplan RA, Posner KL, Lee LA, Cheney FW: Gestione delle vie aeree difficili - Un'analisi dei sinistri chiusa. Anestesiologia 2005, 103:33-39.
4. Rosenstock C, Møller J, Hauberg A: Reclami relativi a eventi respiratori in anestesia e terapia intensiva dal 1994 al 1998 in Danimarca. Acta Anaesthesiol Scand 2001, 45:53-58.
5. McClure JH, Cooper GM, Clutton-Brock TH: Salvare la vita delle madri: rivedere le morti materne per rendere la maternità più sicura: 2006-8: una revisione. Br J Anaesth 2011, 107:127-32.
6. Cook T, Woodall N, Frerk C: Principali complicazioni della gestione delle vie aeree nel Regno Unito. Natl Audit Proj 2011.
7. Lundstrøm LH, Vester-Andersen M, Møller AM, Charuluxananan S, L'hermite J, Wetterslev J: scarso valore prognostico del punteggio Mallampati modificato: una meta-analisi che coinvolge 177.088 pazienti. Br J Anaesth 2011, 107:659-67.
8. Lee A, Fan LTY, Gin T, Karmakar MK, Ngan Kee WD: una revisione sistematica (meta-analisi) dell'accuratezza dei test Mallampati per prevedere le vie aeree difficili. Anesth Analg 2006, 102:1867-1878.
9. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Wetterslev J. L'alto indice di massa corporea è un debole predittore di intubazione tracheale difficile e fallita: uno studio di coorte di 91.332 pazienti consecutivi in ​​attesa di laringoscopia diretta registrati nel database danese dell'anestesia. Anestesiologia 2009, 107:266-274.
10. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Gätke MR, Wetterslev J. L'evitamento di agenti bloccanti neuromuscolari può aumentare il rischio di intubazione tracheale difficile: uno studio di coorte di 103.812 pazienti adulti consecutivi registrati nel database danese dell'anestesia. Br J Anaesth 2009, 103:283-90.
11. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Gätke MR, Wetterslev J: Una precedente intubazione tracheale difficile documentata come test prognostico per una successiva intubazione tracheale difficile negli adulti. Anestesia 2009, 64:1081-8.
12. Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Sakamoto S, Sakamoto A: Predire l'intubazione difficile in pazienti apparentemente normali. Anestesiologia 2005, 103:429-437.
13. El-Ganzouri AR, McCarthy RJ, Tuman KJ, Tanck EN, Ivankovich AD. Valutazione preoperatoria delle vie aeree: valore predittivo di un indice di rischio multivariato. Anesth Analg 1996, 82:1197-1204.
14. Kheterpal S, Han R, Tremper KK, Shanks AM, Tait AR, O'Reilly M, Ludwig TA, Martin L. Incidenza e predittori di ventilazione con maschera difficile e impossibile. Anestesiologia 2006, 105:885-891.
15. Kheterpal S, Martin L, Shanks AM, Tremper KK: Previsione e risultati della ventilazione con maschera impossibile: una revisione di 50.000 anestetici. Anestesiologia 2009, 110:891-897.
16. Kheterpal S, Healy D, Aziz M: Incidenza, predittori ed esito della ventilazione con maschera difficile combinata con laringoscopia difficile: un rapporto del gruppo multicentrico sugli esiti perioperatori. Anestesiologia 2013:1-10.
17. Nørskov AK, Rosenstock CV, Wetterslev J, Lundstrøm LH. Incidenza di vie aeree difficili impreviste utilizzando un punteggio oggettivo delle vie aeree rispetto a una valutazione clinica standard delle vie aeree: lo studio DIFFICAIR - protocollo di sperimentazione per uno studio clinico randomizzato a grappolo. Prove 2013, 14:347.
18. Chan A-W, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Hro A, Mann H, Dickersin K, Berlin JA, Dore CJ, Parulekar WR, Summerskill WSM, Groves T, Schulz KF, Sox HC, Rockhold FW, Rennie D , Moher D, Krleža-Jerić K, Hróbjartsson A, Doré CJ: Metodi di ricerca e segnalazione Dichiarazione SPIRIT 2013: definizione di elementi di protocollo standard per studi clinici. Ann Intern Med 2013, 158:200-7.
19. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Segnalazione di studi clinici: una revisione delle linee guida dei finanziatori della ricerca. Processi 2008, 9:66.
20. Hayes RJ, Bennett S: semplice calcolo della dimensione del campione per prove randomizzate a grappolo. Int J Epidemiol 1999, 28:319-26.
21. Kahan B, Morris T: Segnalazione e analisi di studi che utilizzano la randomizzazione stratificata nelle principali riviste mediche: revisione e rianalisi. BMJ 2012, 345:e5840.
22. Crespi CM, Wong WK, Wu S: un nuovo approccio ai parametri di dipendenza per migliorare la progettazione di studi randomizzati a grappolo con risultati binari. Prove Clin 2011, 8:687-98.
23. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hébert P. Esclusioni post-randomizzazione: l'intenzione di trattare il principio ed escludere i pazienti dall'analisi. BMJ 2002, 325:652-4.
24. Klar N, Donner A: Sfide attuali e future nella progettazione e analisi di studi di randomizzazione a grappolo. StatMed 2001, 20:3729-3740.
25. Hayes RJ, Moulton LH: Cluster Randomized Trials (Chapman & Hall/CRC Statistiche interdisciplinari). Chapman e Corridoio/CRC; 2009:338.
26. Kahan BC, Morris TP: Valutazione delle potenziali fonti di raggruppamento in studi randomizzati individualmente. Metodo BMC Med Res 2013, 13:58.
27. Zhang J, Yu KF: Qual è il rischio relativo? Un metodo per correggere l'odds ratio negli studi di coorte di esiti comuni. JAMA 1998, 280:1690-1.
28. Schafer JL: Accusa multipla: un primer. Metodi statistici Med Res 1999, 8:3-15.
29. Gøtzsche PC: Accecamento durante l'analisi dei dati e la scrittura di manoscritti. Control Clin Trials 1996, 17:285-90.
30. Kahan BC, Morris TP: Adeguamento per molteplici fattori prognostici nell'analisi di studi randomizzati. Metodo BMC Med Res 2013, 13:99.
31. Kahan BC, Morris TP: Analisi di studi multicentrici con risultati continui: quando e come dovremmo tenere conto degli effetti centrali? StatMed 2013, 32:1136-49.