The Difficult Airway Management Trial: "The DIFFICAIR-Trial" (DIFFICAIR)

Den fullstendige prøveprotokollen er publisert i Trials (2013) Volum: 14, Utgave: 1, Sider: 347 ISSN: 1745-6215 DOI: 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed: 24152537 http://www.trialsjournal.comwww.trialsjournal. /content/14/1/347/abstract

Detaljert statistisk analyseplan for forsøket med vanskelig luftveishåndtering (DIFFICAIR):

Innledning Den vanskelige luftveisbehandlingsstudien (DIFFICAIR) er en stratifisert, parallell gruppe, klynge (cluster = avdeling) randomisert og multisenterforsøk som involverer 28 anestesiavdelinger i Danmark. DIFFICAIR-studien sammenligner effekten av to regimer med preoperativ luftveisvurdering på hyppigheten av uventet vanskelig luftveisbehandling.

Forutsigelse av vanskelig luftveishåndtering er fortsatt en sentral utfordring i anestesi. Vanskelig trakeal intubasjon og vanskelig maskeventilasjon kan forårsake alvorlige pasientkomplikasjoner [1-6]. Ved å tildele erfarent personell og relevant utstyr kan bedre prediksjon av vanskelig luftveishåndtering redusere komplikasjoner og dermed tilhørende sykelighet og dødelighet. Det er ingen enkelt prediktor som er tilstrekkelig gyldig til å forutsi vanskelig trakeal intubasjon[7-12]. Flere studier viser imidlertid at ved å kombinere flere prediktorer for vanskelig trakeal intubasjon, øker den positive og den negative prediktive verdien av vurderingen[12]. I Danmark så vel som internasjonalt er det ingen klar anbefaling om hvordan man skal utføre luftveisvurdering. Luftveisvurdering i Danmark er følgelig utelukkende basert på den enkelte anestesileges preoperative kliniske vurdering. Det er dårlig dokumentert hvor nøyaktig denne preoperative kliniske vurderingen forutsier faktiske luftveisbehandlingsforhold.

"Simplified Airway Risk Index" (SARI)[13] er basert på en multivariat modell for luftveisvurdering beskrevet av El-Ganzouri og medarbeidere som muliggjør en estimering av sannsynligheten for en vanskelig direkte laryngoskopi. SARI inneholder syv individuelle prediktorer for en vanskelig direkte laryngoskopi, hver gitt en vektet poengsum på 0-1 eller 0-2. En oppsummert verdi av SARI-skåren > 3 indikerer at en fremtidig direkte laryngoskopi vil være vanskelig. Det er ukjent om SARI-skåren forutsier vanskelig intubasjon bedre eller dårligere enn en klinisk vurdering. Begrunnelsen for denne studien var å prospektivt sammenligne effekten av SARI med en uspesifisert klinisk luftveisvurdering på hyppigheten av uventet vanskelig luftveisbehandling.

Målpopulasjonen var voksne pasienter som gjennomgikk anestesi. Tjueåtte avdelinger for anestesi ble randomisert til en av to grupper. Intervensjonsavdelinger brukte SARI-skåren for preoperativ luftveisvurdering. Intervensjonsgruppen gjorde i tillegg en vurdering av risikofaktorer for vanskelig maskeventilasjon som beskrevet av Kheterpal og medarbeidere [14-16]. Avdelinger i kontrollgruppen fortsatte normal praksis med preoperativ luftveisvurdering. Alle data ble registrert i DAD. En mer detaljert prøveprotokoll som beskriver bakgrunn, design og begrunnelse er publisert i TRIALS[17].

For å forhindre skjevhet i resultatrapportering og resultater basert på datadrevet analyse har det i økende grad blitt oppfordret til prospektivt å publisere en prøveprotokoll [18, 19]. Det samme argumentet gjelder for en prospektiv publisering av en statistisk analyseplan. I samsvar med dette anbefaler International Conference on Harmonization (ICH) of Good Clinical Practice (GCP) at kliniske studier analyseres i henhold til en forhåndsspesifisert plan[19].

Denne analyseplanen er skrevet mens datainnsamlingen fra DIFFICAIR-studien fortsatt pågikk og prøvedata ikke var tilgjengelige. Dataanalysen til hovedpublikasjonen vil følge denne planen. Den statistiske analysen ble godkjent av DIFFICAIR styringskomité 29. desember 2013. Siste dag for datainnsamling var 31. desember 2013. De involverte avdelingene fikk en ekstra måned for å sikre registrering av alle pasienter i den danske anestesidatabasen. 31. januar 2014 ble databasen låst og data trukket ut. Den statistiske analyseplanen ble publisert på www.clinicaltrials.gov før siste datainntasting og før data ble trukket ut og databehandling startet.

DIFFICAIR-prøveprotokollen er skrevet i henhold til SPIRIT-retningslinjene og har vært offentlig på www.difficair.com siden begynnelsen av forsøket og er registrert på www.clinicaltrials.gov (NCT01718561). Den danske anestesidatabasen og det danske selskab for anestesiologi og intensivmedisin (DASAIM) støttet forsøket.

Rettssaken gjennomføres i samsvar med Helsinki-erklæringen. Den vitenskapelige etiske komité i Københavns Amt har erklært at det anses som et kvalitetssikringsprosjekt og derfor ikke skal rapporteres til komitésystemet (Journal nr.: H-3-2012-FSP2). Forsøket er godkjent av Datatilsynet (J.Nr.: 2007-58- 0015/HIH-2011-10, I-Suite nr: 02079)

Mål Hovedmålet med DIFFICAIR-studien er å sammenligne effekten av å bruke en systematisk luftveisvurdering med en standard klinisk luftveisvurdering på hyppigheten av uventet vanskelig luftveisbehandling. Begge er registrert i databasen. Den primære nullhypotesen er • Det er ingen forskjell i andelen uventede vanskelige intubasjoner når den preoperative luftveisvurderingen er basert på SARI-skåren sammenlignet med en preoperativ luftveisvurdering basert på den enkelte anestesilegens vurdering.

Den alternative hypotesen er

• Bruk av systematisk SARI luftveisvurdering, registrering av SARI og risikofaktorer for vanskelig maskeventilasjon, og kontinuerlig opplæring i luftveisvurdering vil redusere den relative risikoen for en vanskelig intubasjon med 30 %, tilsvarende en NNT på 180 pasienter.

Metoder Randomisering og utvalgsstørrelse Vår utvalgsstørrelsesberegning var basert på en justering for stratifiseringen og klyngerandomisert design [20, 21]. Siden det ikke er noen tidligere registreringer av studiens primære utfallsmål, "uventet vanskelig intubasjon", ble det utført en baselinestudie basert på data fra den danske anestesidatabasen (DAD). For å avvise eller oppdage en 30 % relativ risikoreduksjon i andelen uforutsett vanskelig intubasjon mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen var det nødvendig med ca. 30 avdelinger i løpet av en 15 måneders periode. Beregningene var basert på en maksimal risiko for type 1 feil på 5 % og risiko for type 2 feil på maksimalt 20 % (80 % effekt).

Totalt 28 avdelinger ble inkludert og randomisert 1:1 ved hjelp av en datamaskingenerert liste. Prøvestørrelsesberegningen var basert på en gjennomsnittlig klyngestørrelse på 1611 pasienter. Vi estimerte den gjennomsnittlige klyngestørrelsen i DIFFICAIR-studien til omtrent 2 500 pasienter, noe som ga totalt 70 000 inkluderte pasienter i løpet av prøveperioden. Den forbedrede prøvestørrelsen gir mulighet for et potensielt lite tap av klynger i henhold til effektberegningen, fra 30 til potensielt 26. Vår estimering av utvalgsstørrelse kan være av konservativ natur, og krever flere klynger enn nødvendig[22].

Populasjoner DIFFICAIR-studien fokuserer på to essensielle elementer i luftveisbehandling, dvs. trakeal intubasjon ved direkte laryngoskopi og maskeventilasjon. Denne statistiske analyseplanen vil ta for seg analyse av dataene angående trakeal intubasjon. Dataanalyse vedrørende prediksjon av vanskelig maskeventilasjon vil bli håndtert på en analog måte, men vil ikke bli ytterligere utdypet i denne artikkelen.

Den delen av DIFFICAIR-studien som gjelder prediksjon av vanskelig intubasjon omfatter to populasjoner; 1) pasienter som primært ble forsøkt intubert ved direkte laryngoskopi; 2) pasienter som primært ble forsøkt intubert ved direkte laryngoskopi (populasjon 1) pluss pasienter som antas å være vanskelige å intubere og derfor planlagt for og intubert med en avansert metode (f.eks. video laryngoskopisk eller fiberoptisk intubasjon).

Resultatene fra populasjon 1 og 2 vil bli presentert i én publikasjon. På grunn av omfanget av data vil ytterligere publikasjoner som presenterer data fra DIFFICAIR-studien følge, men ytterligere utdypning av dataanalyse overskrider innholdsrammen i denne artikkelen.

Justerings- og stratifiseringsvariabler Hver klynge (avdeling) ble randomisert til en kontroll- eller intervensjonsgruppe, noe som gjorde dette til intervensjonsgruppeindikatoren. Forsøksstedet kan redegjøre for ytterligere intervensjonsheterogenitet og vil bli brukt for justering i analysen av intervensjonseffekten. Videre vil en stratifiseringsvariabel som grupperte avdelingene etter om andelen uforutsett vanskelig intubasjon ved baseline var ≥ eller < 2 %, bli brukt for justering i henhold til nyere bevis på økt kraft i analysen av stratifiserte studier[21].

Antatte konfunderende kovariater Vi definerer alder; kjønn; ASA klassifisering; nødstilfelle/elektiv prosedyre; Kroppsmasseindeks (BMI); og bruk av nevromuskulære blokkeringsmidler som kovariater som er mulige konfoundere, noe som krever justerte analyser av primærresultatet og forhåndsdefinerte undergruppeanalyser.

Primære utfall

De primære utfallsmålene er:

1. Fraksjon av uventede vanskelige intubasjoner = alle intubasjoner med uventede vansker [falsk negativ] / alle pasienter primært (forsøkt) intubert ved direkte laryngoskopi
2. Fraksjon av uventede lette intubasjoner = alle intubasjoner med forventede vansker som var lette [False Positive] / alle pasienter primært (forsøkt) intubert ved direkte laryngoskopi

2. De to primære utfallene er koblet sammen og samtidige lave fraksjoner er ønskelig for optimal prediksjon av en vanskelig intubasjon.

Sekundære utfall

1. 48 timers dødelighet
2. 30 dagers dødelighet
3. Fraksjon = forventede vanskelige intubasjoner planlagt for, og intubert med avansert metode / alle pasienter (forsøkt) intubert.
4. Brøk = uventede vanskelige intubasjoner [falsk negativ] / alle vanskelige intubasjoner ([falsk negativ] + [sann positiv])
5. Følsomhet
6. Spesifisitet
7. Positiv prediktiv verdi
8. Negativ prediktiv verdi
9. Positivt sannsynlighetsforhold = (Sensitivitet / (1-spesifisitet))
10. Negativt sannsynlighetsforhold = ((1-sensitivitet) / spesifisitet)
11. Receiver Operating Characteristic (ROC)-kurven. En grafisk representasjon av sensitivitet som en funksjon av (1-Spesifisitet).

Utfall 5-11 er målt for prediksjon av vanskelig intubasjon for begge intervensjonsgruppene.

Datapunkter Baseline-kovariater

Individuelt nivå:

1. Kjønn
2. Alder
3. Høyde
4. Vekt
5. BMI
6. Klassifisering av American Society of Anesthesiologists (ASA).
7. Bruk av nevromuskulære blokkeringsmidler
8. Sykehusenhet
9. Region
10. Forventet vanskelig trakeal intubasjon
11. Forventet vanskelig maskeventilasjon
12. Planlagt luftvei
13. Prioritet; Akutt/Elektiv
14. Kirurgiske prosedyrekoder
15. Intubasjonspoengsum
16. Maskeventilasjonspoeng

Intervensjonskovariater

1. Munnåpning
2. Thyro-mental avstand
3. Modifisert Mallampati-klassifisering
4. Kjevefremspring
5. Bevegelighet i nakken
6. Tidligere vanskelig luftveishåndtering
7. Antall fullførte risikofaktorer
8. Den beregnede SARI-score
9. Dikotomisert SARI-score (< eller ≥ 4)
10. Snorking
11. Søvnapné
12. Tilstedeværelse av skjegg
13. Endringer i nakken på grunn av stråling

Sammendrag på klyngenivå

1. Gjennomsnittlig klyngestørrelse
2. Gjennomsnittlig antall intuberte pasienter
3. Brøkdel av private sykehus
4. Gjennomsnittlig brøkdel av uventet vanskelig intubasjon
5. Alder
6. BMI
7. ASA klassifisering

Definisjon av vanskelig intubasjon I DAD programmeres en intubasjonsscore basert på antall intubasjonsforsøk og bruk av utstyr.

1. Maks to intubasjonsforsøk - Kun ved direkte laryngoskopi
2. Maksimalt to intubasjonsforsøk der annet intubasjonsutstyr eller hjelpemidler for direkte laryngoskopi brukes (f.eks. videolaryngoskop)
3. Tre intubasjonsforsøk eller mer - Uavhengig av intubasjonsmetode
4. Intubasjon mislyktes til tross for forsøk

Trakeal intubasjon ved direkte laryngoskopi er forhåndsdefinert i DAD som uproblematisk med en skår = 1 og vanskelig med en skåre ≥ 2. I våre primære analyser og prøvestørrelsesberegning vil vi bruke samme definisjon som DAD.

Generelle analyseprinsipper

1. Med mindre annet er angitt, vil alle hovedanalyser sammenligne de to intervensjonsgruppene ved bruk av intensjon-å-behandle (ITT) [23].
2. For å sikre en korrekt type 1 feilrate, vil alle hovedanalyser ta hensyn til den grupperte utformingen av forsøket og stratifiseringsvariabelen [24-26]. Analyser vil være basert på individuelle pasientnivådata, men gruppering av pasienter og stratifiseringsvariabelen vil bli redegjort for i en blandet effektmodell.
3. I alle analyser vil et maksimalt nivå på 5 % (tosidig) type 1 feil anses som statistisk signifikant med mindre annet er angitt
4. Hovedanalyser vil være i henhold til ITT justert for klynge- og stratifiseringsvariabler. Sensitivitetsanalyser vil bli utført justert og ujustert for de tidligere oppførte potensielle konfunderende kovariatene. Vi vil diskutere om resultatene avviker fra hovedanalysene. Konklusjonen av forsøket vil være basert på primæranalysene.
5. Test av interaksjon vil bli brukt for undergruppeanalyser.
6. Risikoer rapporteres som relativ risiko. Når relativ risiko beregnes fra oddsratioer med 95 % konfidensintervall (CI) vil det bli gjort i henhold til Zhang et Yu[27].
7. For manglende data som overstiger en rate på 5 %, og med en statistisk signifikant Littles test, som indikerer at de manglende dataene ikke er et helt tilfeldig utvalg av de totale dataene, vil punktestimater med 95 % CI beregnes ved å bruke et verste/best case scenario imputering på de manglende verdiene. Hvis imputering av et verste/best case-scenario innebærer forskjellige konklusjoner, vil flere imputasjoner bli utført på de manglende verdiene, forutsatt at mangler tilfeldig[28]. Ujusterte og fullstendige saksanalyser vil også bli presentert.
8. For å unngå å avvise en sann nullhypotese vil vi ta opp problemet med multiplisitet ved Bonferroni-justeringer på de sekundære utfallsmålene. Hvis ujusterte analyser er ubetydelige (P>0,05), vil Bonferroni-justeringer ikke bli brukt. I tilfelle justeringen endrer en ujustert signifikant P-verdi til en ikke-signifikant P-verdi, vil dette bli diskutert.
9. For å sikre fullstendig objektivitet vil statistikeren bli blindet for intervensjonsgruppen i primærutfallsanalysen. Etter datainnsamlingen vil en tredjeparts dataansvarlig generere et komplett datasett med blind koding av intervensjonsgruppene og andre variabler som muligens avslører intervensjonen. Statistikeren utfører den primære utfallsanalysen på dette datasettet. Hvis det primære resultatet er forskjellig mellom grupper, vil vi konstruere ulike konklusjoner som reflekterer resultatene, med tanke på at betydelige forskjeller i intervensjonen kan være både til fordel eller skade. Etter å ha skrevet konklusjonene, vil vi avdekke koden for blindingen, og deretter vil den korrekte konklusjonen bli brukt[29].

Statistiske analyser Prøveprofil Flyten av studiedeltakere vil bli vist i et Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-diagram på klyngenivå og på individnivå. Antall klynger som oppfyller inklusjonskriteriet og antall klynger som inngår i primær- og sekundæranalyser vil bli presentert. Antall pasienter som oppfylte studiens inklusjonskriterier samt antallet inkludert i primær- og sekundæranalysene vil bli rapportert. Årsaker til ekskludering av klynger og pasienter i primær- og sekundæranalysen vil bli rapportert.

Primært utfall Frekvenser og prosenter per gruppe vil bli rapportert med 95 % KI. Det primære utfallet presenteres som oddsforhold og relative risikoforhold.

Den første analysen av det primære resultatet vil bli justert for stratifiserings- og klyngevariabelen utført i henhold til ITT-prinsippet, inkludert pasienter som oppfylte inklusjons- og ikke eksklusjonskriteriene. En logistisk regresjon inkludert en blandet effektmodell vil bli brukt. Intervensjonsgruppe og stratifiseringsvariabel regnes som faste effekter og forsøkssted regnes som tilfeldige effekter i modellen.

Den andre analysen av det primære utfallet vil bli justert for stratifiserings- og klyngevariablene samt baseline-kovariater antatt som konfoundere inkorporert i en blandet effektmodell.

Den tredje analysen av primærutfallet vil sammenligne pasientene i kontrollgruppen som oppfylte inklusjons- og ikke eksklusjonskriteriene med pasienter i intervensjonsgruppen som mottok den protokollerte intervensjonen. Det vil si en protokollanalyse av kontrollgruppe vs. undergruppen i intervensjonsgruppen som hadde en tilstrekkelig registrert SARI. Interaksjonstest vil bli utført i intervensjonsgruppen mellom pasienter som får tilstrekkelig/utilstrekkelig SARI-registrering.

I en alternativ sensitivitetsanalyse av den første analysen av det primære utfallet vil vi bruke en annen grenseverdi for vanskelig intubasjon ved å bruke ≥ 3 i stedet for ≥ 2 som definisjon av vanskelig intubasjon.

Sekundære utfall Frekvenser, proporsjoner, prosenter, odds og risikoforhold presenteres med 95 % KI for hver gruppe. En chi-kvadrat-test brukes for å vurdere effekten av intervensjonen på binære utfall. For kategoriske utfall og de justerte analysene vil det bli utført logistisk regresjonsanalyse.

Baseline-sammenligninger av pasientegenskaper Baseline-karakteristikker presenteres for hver intervensjonsgruppe. Frekvenser, proporsjoner og prosenter vil bli brukt for å oppsummere diskrete variabler. Ved manglende verdier presenteres prosenter med faktisk nevner og ellers beregnes etter antall deltakende pasienter. Kontinuerlige variabler oppsummeres ved å bruke standardmål for sentral tendens og spredning ved bruk av enten gjennomsnitt ± SD for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Grunnlinjesammenlikninger av klyngekarakteristikker Klyngekarakteristikker presenteres for hver gruppe, kontroll og intervensjon. Med mindre annet er angitt, vil data presenteres som middel med SD for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Oversikt over figurer og tabeller Den første figuren vil være et CONSORT flytskjema på individuelt pasientnivå og klyngenivå. Den andre figuren vil illustrere SARI-poengsummen og opplæringsinstrumentene. Den tredje figuren vil demonstrere registreringen i DAD, inkludert intubasjonspoengsummen. Den fjerde figuren vil presentere baselinedata fra hver intervensjonsgruppe på individ- og klyngenivå, og den femte figuren vil skissere hovedresultatene for hver intervensjonsgruppe.

Diskusjon For å unngå skjevheter i resultatrapportering og datadrevne resultater presenterer denne artikkelen den detaljerte statistiske analyseplanen for hovedpublikasjonen av DIFFICAIR-studien. DIFFICAIR-studien reiser to viktige spørsmål, dvs. er det mulig via intervensjonen å redusere hyppigheten av vanskelig intubasjon og/eller vanskelig maskeventilasjon? Denne planen tar kun for seg den statistiske analysen av populasjonen av intuberte pasienter. Dette er fordi våre utvalgsstørrelsesberegninger var basert på den samme populasjonen; SARI ble utviklet som et prediksjonsverktøy for vanskelig intubasjon; og på grunn av omfanget av data.

Ved å justere vår primære utfallsanalyse for ulike designvariabler, som clustering og stratifisering, streber vi etter å eliminere oppblåste type 1 feilrater som en konsekvens av prøvedesignet. En blandet effektmodell brukes basert på en evaluering av hver variabel som å ha tilfeldige eller faste effekter[30, 31].

Når det utføres flere sammenligninger mellom to grupper, kan du risikere å akseptere en intervensjonseffekt feilaktig (type 1 feil). Det er flere tilnærminger som omhandler flere tester. Vi valgte å bruke en Bonferroni-justering på de sekundære utfallsmålene for å evaluere, identifisere og diskutere tvilsomme signifikante utfall som kan skyldes statistisk mangfold.

Verdien av en diagnostisk test presenteres vanligvis som sensitivitet og spesifisitet. Vi har valgt (1 - total nøyaktighet) dvs. andelen uforutsette vanskelige intubasjoner (False Negative, FN) og andelen uforutsette enkle intubasjoner (False Positive, FP). Begge scenariene er av klinisk relevans siden FN har risiko for hypoksi, økt sykelighet og til og med død, mens FP risikerer å bli påført unødvendig ubehag ved f.eks. våken intubasjon. Samtidig kan både FN og FP ta opp unødvendige ressurser. Sensitivitet og spesifisitet er vanskeligere å tolke intuitivt. Følgelig valgte vi å presentere mer transparente primærresultater. Ved å bruke proporsjoner av uventet vanskelig intubasjon tillot oss å utføre en baseline kohortstudie, som vi baserte prøvestørrelsen og kraftberegningene våre på.

Ved å publisere denne artikkelen der vi forhåndsspesifiserer våre metoder og analyser, er det vårt håp at resultatene fra DIFFICAIR-studien vil være så transparente og robuste som mulig.

Konklusjon Denne artikkelen presenterer prinsippene for analyser brukt i DIFFICAIR-studien for den første publikasjonen av hovedresultatene for populasjonen av intuberte pasienter. Vår tilnærming tar sikte på å minimere risikoen for datadrevne resultater og skjevhet i resultatrapportering.

Referanser

1. Cooper GM, McClure JH: Anestesikapittel fra Redde mødres liv; gjennomgang av mødredødsfall for å gjøre graviditet tryggere. Br J Anaesth 2008, 100:17-22.
2. Hove LD, Steinmetz J, Christoffersen JK, Møller A, Nielsen J, Schmidt H, Møller A: Analyse av dødsfall knyttet til anestesi i perioden 1996-2004 fra lukkede skader registrert av Dansk Pasientforsikring. Anesthesiology 2007, 106:675-680.
3. Peterson GN, Domino KB, Caplan RA, Posner KL, Lee LA, Cheney FW: Håndtering av den vanskelige luftveien - En lukket kravanalyse. Anesthesiology 2005, 103:33-39.
4. Rosenstock C, Møller J, Hauberg A: Klager knyttet til respirasjonshendelser i anestesi og intensivmedisin fra 1994 til 1998 i Danmark. Acta Anaesthesiol Scand 2001, 45:53-58.
5. McClure JH, Cooper GM, Clutton-Brock TH: Redde mødres liv: gjennomgang av mødredødsfall for å gjøre morsrollen tryggere: 2006-8: en anmeldelse. Br J Anaesth 2011, 107:127-32.
6. Cook T, Woodall N, Frerk C: Store komplikasjoner ved luftveishåndtering i Storbritannia. Natl Audit Proj 2011.
7. Lundstrøm LH, Vester-Andersen M, Møller AM, Charuluxananan S, L'hermite J, Wetterslev J: Dårlig prognostisk verdi av den modifiserte Mallampati-skåren: en metaanalyse som involverer 177 088 pasienter. Br J Anaesth 2011, 107:659-67.
8. Lee A, Fan LTY, Gin T, Karmakar MK, Ngan Kee WD: En systematisk gjennomgang (metaanalyse) av nøyaktigheten til Mallampati-testene for å forutsi de vanskelige luftveiene. Anesth Analg 2006, 102:1867-1878.
9. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Wetterslev J: Høy kroppsmasseindeks er en svak prediktor for vanskelig og mislykket trakeal intubasjon: en kohortstudie av 91 332 påfølgende pasienter planlagt for direkte laryngoskopi registrert i den danske anestesidatabasen. Anesthesiology 2009, 107:266-274.
10. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Gätke MR, Wetterslev J: Unngåelse av nevromuskulære blokkeringsmidler kan øke risikoen for vanskelig trakeal intubasjon: en kohortstudie av 103 812 påfølgende voksne pasienter registrert i den danske anestesidatabasen. Br J Anaesth 2009, 103:283-90.
11. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Gätke MR, Wetterslev J: En dokumentert tidligere vanskelig trakeal intubasjon som en prognostisk test for en påfølgende vanskelig trakeal intubasjon hos voksne. Anesthesia 2009, 64:1081-8.
12. Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Sakamoto S, Sakamoto A: Forutsi vanskelig intubasjon hos tilsynelatende normale pasienter. Anesthesiology 2005, 103:429-437.
13. El-Ganzouri AR, McCarthy RJ, Tuman KJ, Tanck EN, Ivankovich AD: Preoperativ luftveisvurdering: prediktiv verdi av en multivariat risikoindeks. Anesth Analg 1996, 82:1197-1204.
14. Kheterpal S, Han R, Tremper KK, Shanks AM, Tait AR, O'Reilly M, Ludwig TA, Martin L: Forekomst og prediktorer for vanskelig og umulig maskeventilasjon. Anesthesiology 2006, 105:885-891.
15. Kheterpal S, Martin L, Shanks AM, Tremper KK: Prediksjon og utfall av umulig maskeventilasjon: en gjennomgang av 50 000 anestetika. Anesthesiology 2009, 110:891-897.
16. Kheterpal S, Healy D, Aziz M: Forekomst, prediktorer og utfall av vanskelig maskeventilasjon kombinert med vanskelig laryngoskopi: En rapport fra multisentergruppen for perioperative resultater. Anestesiologi 2013:1-10.
17. Nørskov AK, Rosenstock CV, Wetterslev J, Lundstrøm LH: Forekomst av uventede vanskelige luftveier ved bruk av en objektiv luftveisscore versus en standard klinisk luftveisvurdering: DIFFICAIR-studien -- utprøvingsprotokoll for en klyngerandomisert klinisk studie. Trials 2013, 14:347.
18. Chan A-W, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Hro A, Mann H, Dickersin K, Berlin JA, Dore CJ, Parulekar WR, Summerskill WSM, Groves T, Schulz KF, Sox HC, Rockhold FW, Rennie D , Moher D, Krleža-Jerić K, Hróbjartsson A, Doré CJ: Forsknings- og rapporteringsmetoder SPIRIT 2013-erklæring: Definere standardprotokollelementer for kliniske studier. Ann Intern Med 2013, 158:200-7.
19. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Rapportering av kliniske studier: en gjennomgang av retningslinjer for forskningsfinansierere. Trials 2008, 9:66.
20. Hayes RJ, Bennett S: Enkel prøvestørrelsesberegning for klyngerandomiserte forsøk. Int J Epidemiol 1999, 28:319-26.
21. Kahan B, Morris T: Rapportering og analyse av studier ved bruk av stratifisert randomisering i ledende medisinske tidsskrifter: gjennomgang og reanalyse. BMJ 2012, 345:e5840.
22. Crespi CM, Wong WK, Wu S: En ny avhengighetsparametertilnærming for å forbedre utformingen av randomiserte klyngeforsøk med binære utfall. Clin Trials 2011, 8:687-98.
23. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hébert P: Utelukkelser etter randomisering: intensjonen om å behandle prinsippet og ekskludere pasienter fra analyse. BMJ 2002, 325:652-4.
24. Klar N, Donner A: Nåværende og fremtidige utfordringer i design og analyse av klyngerandomiseringsforsøk. Stat Med 2001, 20:3729-3740.
25. Hayes RJ, Moulton LH: Cluster Randomized Trials (Chapman & Hall/CRC Interdisciplinary Statistics). Chapman og Hall/CRC; 2009:338.
26. Kahan BC, Morris TP: Vurdere potensielle kilder til klynging i individuelt randomiserte studier. BMC Med Res Methodol 2013, 13:58.
27. Zhang J, Yu KF: Hva er den relative risikoen? En metode for å korrigere oddsforholdet i kohortstudier av vanlige utfall. JAMA 1998, 280:1690-1.
28. Schafer JL: Multippel imputasjon: en primer. Stat Methods Med Res 1999, 8:3-15.
29. Gøtzsche PC: Blinding under dataanalyse og skriving av manuskripter. Control Clin Trials 1996, 17:285-90.
30. Kahan BC, Morris TP: Justering for flere prognostiske faktorer i analysen av randomiserte studier. BMC Med Res Methodol 2013, 13:99.
31. Kahan BC, Morris TP: Analyse av multisenterforsøk med kontinuerlige utfall: når og hvordan skal vi ta hensyn til sentereffekter? Stat Med 2013, 32:1136-49.