Испытание трудного управления дыхательными путями: «Испытание DIFFICAIR» (DIFFICAIR)

Полный протокол испытаний опубликован в Trials (2013), том: 14, выпуск: 1, страницы: 347. ISSN: 1745-6215. DOI: 10.1186/1745-6215-14-347. /content/14/1/347/аннотация

Подробный план статистического анализа для исследования сложного управления дыхательными путями (DIFFICAIR):

Введение Исследование трудных дыхательных путей (DIFFICAIR) представляет собой стратифицированное, параллельное групповое, кластерное (кластер = отделение) рандомизированное и многоцентровое исследование с участием 28 отделений анестезии в Дании. В исследовании DIFFICAIR сравнивается влияние двух режимов предоперационной оценки состояния дыхательных путей на частоту непредвиденных затруднений при обеспечении проходимости дыхательных путей.

Прогнозирование сложного обеспечения проходимости дыхательных путей остается основной задачей анестезиолога. Трудная интубация трахеи и трудная масочная вентиляция могут вызвать серьезные осложнения у пациентов [1-6]. За счет выделения опытного персонала и соответствующего оборудования более точное прогнозирование сложного обеспечения проходимости дыхательных путей может уменьшить осложнения и, следовательно, связанные с ними заболеваемость и смертность. Не существует единого предиктора, достаточно достоверного для прогнозирования сложной интубации трахеи [7-12]. Тем не менее, несколько исследований показывают, что при объединении нескольких предикторов трудной интубации трахеи увеличивается положительная и отрицательная прогностическая ценность оценки [12]. В Дании, как и в других странах, нет четких рекомендаций по проведению оценки состояния дыхательных путей. Следовательно, оценка состояния дыхательных путей в Дании основана исключительно на предоперационной клинической оценке индивидуального анестезиолога. Плохо документировано, насколько точно эта предоперационная клиническая оценка предсказывает фактические условия обеспечения проходимости дыхательных путей.

«Упрощенный индекс риска дыхательных путей» (SARI) [13] основан на многофакторной модели оценки дыхательных путей, описанной Эль-Ганзури и его коллегами, что позволяет оценить вероятность сложной прямой ларингоскопии. SARI содержит семь индивидуальных предикторов сложной прямой ларингоскопии, каждому из которых присваивается взвешенная оценка 0-1 или 0-2. Суммарное значение показателя ТОРИ > 3 указывает на то, что в будущем прямая ларингоскопия будет затруднена. Неизвестно, лучше или хуже по шкале ТОРИ можно предсказать трудную интубацию по сравнению с клинической оценкой. Обоснование этого исследования заключалось в том, чтобы проспективно сравнить влияние ТОРИ с неуточненной клинической оценкой дыхательных путей на частоту непредвиденных затруднений при обеспечении проходимости дыхательных путей.

Целевой группой были взрослые пациенты, подвергавшиеся анестезии. Двадцать восемь отделений анестезии были рандомизированы в одну из двух групп. Отделения оперативного вмешательства использовали шкалу SARI для предоперационной оценки состояния дыхательных путей. Группа вмешательства дополнительно провела оценку факторов риска затрудненной масочной вентиляции, как описано Хетерпалом и его коллегами [14-16]. Отделения контрольной группы продолжали обычную практику предоперационной оценки состояния дыхательных путей. Все данные были зарегистрированы в DAD. Более подробный протокол исследования с описанием предыстории, дизайна и обоснования опубликован в TRIALS[17].

Чтобы предотвратить предвзятость в отчетах об исходах и результатах, основанных на анализе данных, все чаще рекомендуется проспективно публиковать протокол испытаний [18, 19]. Тот же аргумент применим к предполагаемой публикации плана статистического анализа. Соответственно, Международная конференция по гармонизации (ICH) надлежащей клинической практики (GCP) рекомендует проводить анализ клинических испытаний в соответствии с заранее определенным планом[19].

Этот план анализа был составлен, когда сбор данных по испытанию DIFFICAIR все еще продолжался, а данные испытаний были недоступны. Анализ данных основной публикации будет следовать этому плану. Статистический анализ был одобрен руководящим комитетом DIFFICAIR 29 декабря 2013 года. Последний день сбора данных был 31 декабря 2013 года. Участвующим отделениям дали еще один месяц для регистрации всех пациентов в Датской базе данных анестезиологов. 31 января 2014 года база данных была заблокирована, а данные извлечены. План статистического анализа был опубликован на сайте www.clinicaltrials.gov. до последнего ввода данных и до извлечения данных и начала управления данными.

Протокол испытания DIFFICAIR был написан в соответствии с рекомендациями SPIRIT и опубликован на сайте www.difficair.com. с начала исследования и зарегистрирована на сайте www.clinicaltrials.gov. (NCT01718561). Исследование было одобрено Датской базой данных анестезиологов и Датским обществом анестезиологов и реаниматологов (DASAIM).

Суд проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией. Комитет по научной этике округа Копенгаген заявил, что он рассматривается как проект по обеспечению качества и поэтому не должен сообщаться в систему комитета (Журнал №: H-3-2012-FSP2). Испытание одобрено Датским агентством по защите данных (J.No.: 2007-58-0015/HIH-2011-10, номер I-Suite: 02079).

Цель Основной целью исследования DIFFICAIR является сравнение влияния систематической оценки состояния дыхательных путей со стандартной клинической оценкой состояния дыхательных путей на частоту непредвиденных затруднений при обеспечении проходимости дыхательных путей. Оба зарегистрированы в базе данных. Первичная нулевая гипотеза: • Нет никакой разницы в доле непредвиденных сложных интубаций, когда предоперационная оценка дыхательных путей основана на шкале ТОРИ по сравнению с предоперационной оценкой дыхательных путей, основанной на индивидуальной оценке анестезиолога.

Альтернативная гипотеза

• Использование систематической оценки состояния дыхательных путей при ТОРИ, регистрация ТОРИ и факторов риска затрудненной масочной вентиляции, а также постоянное обучение методам оценки состояния дыхательных путей снизит относительный риск затрудненной интубации на 30%, что соответствует NNT, равному 180 пациентам.

Методы Рандомизация и размер выборки Наш расчет размера выборки был основан на поправке на стратификацию и кластерный рандомизированный дизайн [20, 21]. Поскольку ранее не было записей об основном исходе исследования, «непредвиденной сложной интубации», было проведено базовое исследование на основе данных из Датской базы данных по анестезии (DAD). Для того, чтобы отклонить или обнаружить 30% снижение относительного риска в отношении непредвиденной сложной интубации между группой вмешательства и контрольной группой, потребовалось около 30 отделений в течение 15 месяцев. Расчеты были основаны на максимальном риске ошибки 1-го типа, равном 5 %, и риске ошибки 2-го рода, равном не более 20 % (мощность 80 %).

Всего было включено 28 отделений, рандомизированных в соотношении 1:1 с использованием составленного компьютером списка. Расчет размера выборки был основан на среднем размере кластера 1611 пациентов. Мы оценили средний размер кластера в исследовании DIFFICAIR примерно до 2500 пациентов, что дает в общей сложности 70 000 включенных пациентов в течение испытательного периода. Увеличенный размер выборки допускает потенциально небольшую потерю кластеров в соответствии с расчетом мощности, с 30 до потенциально 26. Наша оценка размера выборки может носить консервативный характер, требуя большего количества кластеров, чем необходимо[22].

Популяции Исследование DIFFICAIR сосредоточено на двух основных элементах обеспечения проходимости дыхательных путей, а именно на интубации трахеи с помощью прямой ларингоскопии и масочной вентиляции. Этот план статистического анализа будет посвящен анализу данных, касающихся интубации трахеи. Анализ данных, касающихся прогнозирования затрудненной масочной вентиляции, будет проводиться аналогичным образом, но не будет более подробно рассматриваться в настоящей статье.

Часть исследования DIFFICAIR, касающаяся прогнозирования трудной интубации, включает две группы пациентов; 1) пациенты, которых в первую очередь пытались интубировать с помощью прямой ларингоскопии; 2) пациенты, которых в первую очередь пытались интубировать с помощью прямой ларингоскопии (группа 1), а также пациенты, интубация которых, как ожидается, будет затруднена, и поэтому были запланированы и интубированы усовершенствованным методом (например, видеоларингоскопическая или оптоволоконная интубация).

Результаты популяции 1 и 2 будут представлены в одной публикации. Из-за объема данных последуют дальнейшие публикации, представляющие данные испытания DIFFICAIR, но дальнейшая разработка анализа данных выходит за рамки содержания этой статьи.

Переменные корректировки и стратификации Каждый кластер (отдел) был рандомизирован в контрольную группу или группу вмешательства, что сделало это индикатором группы вмешательства. Участок испытания может объяснить дальнейшую гетерогенность вмешательства и будет использоваться для корректировки при анализе эффекта вмешательства. Кроме того, переменная стратификации, сгруппировавшая отделы в соответствии с тем, была ли доля непредвиденных трудных интубаций на исходном уровне ≥ или < 2%, будет использоваться для корректировки в соответствии с недавними данными о повышении мощности анализа стратифицированных исследований [21].

Предполагаемые смешанные ковариаты. Мы определяем возраст; Пол; классификация АСА; экстренная/выборная процедура; индекс массы тела (ИМТ); и использование нервно-мышечных блокаторов в качестве ковариантов, которые могут быть искажающими факторами, что требует скорректированного анализа первичного исхода и заранее определенного анализа подгрупп.

Основные результаты

Основными показателями результатов являются:

1. Доля непредвиденных сложных интубаций = все интубации с непредвиденными трудностями [ложноотрицательный результат] / все пациенты, первоначально (попытавшиеся) интубироваться с помощью прямой ларингоскопии
2. Доля непредвиденных легких интубаций = все интубации с ожидаемыми трудностями, которые были легкими [ложноположительный результат] / все пациенты, первоначально (попытавшиеся) интубироваться с помощью прямой ларингоскопии

2. Два основных исхода взаимосвязаны, и одновременные низкие фракции желательны для оптимального прогнозирования сложной интубации.

Вторичные результаты

1. 48-часовая смертность
2. 30-дневная смертность
3. Доля = ожидаемые сложные интубации, запланированные и интубированные усовершенствованным методом / все пациенты (попытки) интубированные.
4. Доля = непредвиденные сложные интубации [Ложноотрицательный результат] / все сложные интубации ([Ложноотрицательный результат] + [Истинно положительный результат])
5. Чувствительность
6. Специфика
7. Положительная прогностическая ценность
8. Отрицательное прогностическое значение
9. Положительное отношение правдоподобия = (чувствительность / (1-специфичность))
10. Отрицательное отношение правдоподобия = ((1-чувствительность)/специфичность)
11. Кривая рабочих характеристик приемника (ROC). Графическое представление чувствительности как функции (1-Specificity).

Исходы 5-11 измеряются для прогнозирования трудной интубации для обеих групп вмешательства.

Базовые ковариаты точек данных

Индивидуальный уровень:

1. Секс
2. Возраст
3. Рост
4. Масса
5. ИМТ
6. Классификация Американского общества анестезиологов (ASA)
7. Применение нервно-мышечных блокаторов
8. Больничное отделение
9. Область
10. Предполагаемая трудная интубация трахеи
11. Ожидаемая трудная масочная вентиляция
12. Регулярные авиалинии
13. приоритет; Острый/выборный
14. Коды хирургических процедур
15. Оценка интубации
16. Оценка вентиляции по маске

Ковариации вмешательства

1. Открывание рта
2. Тиропсихическая дистанция
3. Модифицированная классификация Маллампати
4. выступ челюсти
5. Подвижность шеи
6. Предшествующее сложное управление дыхательными путями
7. Количество завершенных факторов риска
8. Расчетный балл ТОРИ
9. Дихотомическая оценка ТОРИ (< или ≥ 4)
10. Храп
11. Апноэ во сне
12. Наличие бороды
13. Изменения шеи вследствие облучения

Сводки на уровне кластера

1. Средний размер кластера
2. Среднее количество интубированных пациентов
3. Доля частных больниц
4. Средняя доля непредвиденных трудных интубаций
5. Возраст
6. ИМТ
7. Классификация АСА

Определение сложной интубации В DAD оценка интубации программируется на основе количества попыток интубации и использования оборудования.

1. Максимум две попытки интубации - Только при прямой ларингоскопии
2. Максимум две попытки интубации, при которых используется другое оборудование для интубации или вспомогательные устройства для прямой ларингоскопии (например, видеоларингоскоп)
3. Три попытки интубации и более - независимо от метода интубации
4. Интубация не удалась, несмотря на попытки

Интубация трахеи с помощью прямой ларингоскопии предварительно определена в DAD как беспроблемная при балле = 1 и сложная при балле ≥ 2. В нашем первичном анализе и расчете размера выборки мы будем использовать то же определение, что и DAD.

Общие принципы анализа

1. Если не указано иное, все основные анализы будут сравнивать две группы вмешательства с использованием намерения лечить (ITT) [23].
2. Чтобы обеспечить правильную частоту ошибок 1-го типа, все основные анализы будут учитывать кластерный дизайн исследования и переменную стратификации [24-26]. Анализы будут основываться на данных на уровне отдельных пациентов, но кластеризация пациентов и переменная стратификации будут учитываться в модели смешанных эффектов.
3. Во всех анализах максимальный уровень 5 % (двусторонняя) ошибка типа 1 будет считаться статистически значимой, если не указано иное.
4. Основной анализ будет проводиться в соответствии с ITT с поправкой на переменные кластера и стратификации. Анализы чувствительности будут выполняться с поправкой и без поправки для ранее перечисленных потенциальных вмешивающихся ковариат. Мы обсудим, отличаются ли результаты от основных анализов. Заключение судебного разбирательства будет основано на первичных анализах.
5. Тест на взаимодействие будет применяться для анализа подгрупп.
6. Риски представляются как относительные риски. Когда относительные риски рассчитываются из отношения шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ), это будет сделано в соответствии с Zhang et Yu [27].
7. Для отсутствующих данных, уровень которых превышает 5 %, и при наличии статистически значимого критерия Литтла, указывающего на то, что отсутствующие данные не являются полностью случайной выборкой общих данных, точечные оценки с 95 % ДИ будут рассчитываться с использованием сценария наихудшего/наилучшего случая. вменение недостающих значений. Если вменение сценария наихудшего/наилучшего случая предполагает разные выводы, будет выполнено множественное вменение пропущенных значений, предполагая их случайным образом[28]. Будут также представлены нескорректированные и полные анализы случаев.
8. Чтобы избежать отклонения истинной нулевой гипотезы, мы обратимся к проблеме множественности с помощью поправок Бонферрони на вторичных показателях результатов. Если нескорректированный анализ незначителен (P>0,05), поправки Бонферрони применяться не будут. В случае, если корректировка изменяет нескорректированное значимое P-значение на незначимое P-значение, это будет обсуждаться.
9. Чтобы обеспечить полную объективность, статистик будет ослеплен для группы вмешательства в анализе первичного результата. После сбора данных сторонний менеджер данных создаст полный набор данных со слепым кодированием групп вмешательства и других переменных, которые могут выявить вмешательство. Статистик выполняет первичный анализ результатов на этом наборе данных. Если первичный результат различается между группами, мы сделаем разные выводы, отражающие результаты, учитывая, что значительные различия в вмешательстве могут быть как полезными, так и вредными. После написания выводов мы раскроем код ослепления, а впоследствии будет использован правильный вывод[29].

Статистический анализ Профиль испытаний Поток участников исследования будет отображаться на диаграмме сводных стандартов отчетности испытаний (CONSORT) на уровне кластера и на индивидуальном уровне. Будет представлено количество кластеров, удовлетворяющих критерию включения, и количество кластеров, включенных в первичный и вторичный анализы. Будет указано количество пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, а также количество пациентов, включенных в первичный и вторичный анализы. Будут сообщены причины исключения кластеров и пациентов из первичного и вторичного анализов.

Первичный результат Частота и процентное соотношение на группу будут сообщаться с 95 % ДИ. Первичный исход представлен в виде отношения шансов и отношения относительного риска.

Первый анализ первичного исхода будет скорректирован с учетом стратификации и кластерной переменной, выполненной в соответствии с принципом ITT, включая пациентов, которые соответствовали критериям включения, а не критериям исключения. Будет использоваться логистическая регрессия, включая модель смешанного эффекта. Группа вмешательства и переменная стратификации рассматриваются в модели как фиксированные эффекты, а исследовательский центр — как случайные эффекты.

Второй анализ первичного результата будет скорректирован с учетом переменных стратификации и кластера, а также исходных ковариат, принимаемых в качестве искажающих факторов, включенных в модель со смешанным эффектом.

Третий анализ первичного исхода будет сравнивать пациентов в контрольной группе, которые соответствовали критериям включения, а не исключения, с пациентами в группе вмешательства, которые получили протокольное вмешательство. То есть анализ по протоколу контрольной группы по сравнению с подгруппой в группе вмешательства, в которой было достаточно зарегистрировано ТОРИ. Тест взаимодействия будет проводиться в группе вмешательства между пациентами, получившими достаточную/недостаточную регистрацию ТОРИ.

В альтернативном анализе чувствительности первого анализа первичного исхода мы будем использовать другое пороговое значение для сложной интубации, используя ≥ 3 вместо ≥ 2 в качестве определения сложной интубации.

Вторичные результаты Частоты, пропорции, проценты, шансы и отношения риска представлены с 95% ДИ для каждой группы. Критерий хи-квадрат используется для оценки влияния вмешательства на бинарные исходы. Для категориальных результатов и скорректированного анализа будет выполнен логистический регрессионный анализ.

Исходные сравнения характеристик пациентов Исходные характеристики представлены для каждой группы вмешательства. Частоты, пропорции и проценты будут использоваться для суммирования дискретных переменных. В случае отсутствия значений проценты представляются с фактическим знаменателем и в противном случае рассчитываются в соответствии с количеством участвующих пациентов. Непрерывные переменные суммируются с использованием стандартных показателей центральной тенденции и дисперсии, используя либо среднее значение ± стандартное отклонение для данных с нормальным распределением, либо медиану и межквартильный размах для данных с ненормальным распределением.

Базовое сравнение характеристик кластера Характеристики кластера представлены для каждой группы, контроля и вмешательства. Если не указано иное, данные будут представлены как средние значения со стандартным отклонением для данных с нормальным распределением или медиана и межквартильный размах для данных с ненормальным распределением.

План рисунков и таблиц Первый рисунок представляет собой блок-схему CONSORT на уровне отдельных пациентов и на уровне кластеров. Второй рисунок иллюстрирует оценку ТОРИ и учебные инструменты. Третий рисунок продемонстрирует регистрацию в DAD, включая оценку интубации. На четвертом рисунке будут представлены исходные данные по каждой группе вмешательства на индивидуальном и кластерном уровне, а на пятом рисунке будут представлены основные результаты для каждой группы вмешательства.

Обсуждение Во избежание предвзятости в отчетах об исходах и результатов, основанных на данных, в этой статье представлен подробный план статистического анализа для основной публикации исследования DIFFICAIR. Испытание DIFFICAIR поднимает два важных вопроса: возможно ли с помощью вмешательства снизить частоту трудной интубации и/или затрудненной масочной вентиляции? Этот план касается только статистического анализа популяции интубированных пациентов. Это связано с тем, что наши расчеты размера выборки были основаны на одной и той же совокупности; SARI был разработан как инструмент прогнозирования трудной интубации; и из-за объема данных.

Приспосабливая наш первичный анализ результатов к различным переменным дизайна, таким как кластеризация и стратификация, мы стремимся устранить завышенную частоту ошибок 1-го типа как следствие дизайна исследования. Модель смешанных эффектов применяется на основе оценки каждой переменной как имеющей случайные или фиксированные эффекты [30, 31].

При проведении множественных сравнений между двумя группами вы рискуете ошибочно принять эффект вмешательства (ошибка 1-го типа). Существует несколько подходов, связанных с множественным тестированием. Мы решили применить поправку Бонферрони к вторичным показателям результатов, чтобы оценить, выявить и обсудить сомнительные значимые результаты, которые могут быть связаны со статистической множественностью.

Ценность диагностического теста обычно представлена ​​как чувствительность и специфичность. Мы выбрали (1 - общая точность), т.е. долю непредвиденных сложных интубаций (ложноотрицательные, FN) и долю непредвиденных легких интубаций (ложноположительные, FP). Оба сценария имеют клиническую значимость, поскольку ложные пациенты подвержены риску гипоксии, повышенной заболеваемости и даже смерти, в то время как ложные пациенты подвержены риску ненужного дискомфорта, например, из-за интубация в сознании. При этом и FN, и FP могут занимать лишние ресурсы. Чувствительность и специфичность труднее интерпретировать интуитивно. Следовательно, мы решили представить более прозрачные первичные результаты. Использование пропорций непредвиденной трудной интубации позволило нам провести базовое когортное исследование, на котором мы основывали наши расчеты размера выборки и мощности.

Публикуя этот документ, в котором мы предварительно определяем наши методы и анализы, мы надеемся, что результаты испытаний DIFFICAIR будут максимально прозрачными и надежными.

Заключение В этой статье представлены принципы анализа, использованные в исследовании DIFFICAIR для первой публикации основных исходов для популяции интубированных пациентов. Наш подход направлен на минимизацию риска искажения результатов, основанного на данных, и предвзятости в отчетах о результатах.

использованная литература

1. Cooper GM, McClure JH: глава об анестезии из книги «Спасение жизней матерей»; пересмотр материнской смертности, чтобы сделать беременность более безопасной. Бр Дж Анаст 2008, 100:17-22.
2. Hove LD, Steinmetz J, Christoffersen JK, Møller A, Nielsen J, Schmidt H, Moller A: Анализ смертей, связанных с анестезией, в период 1996-2004 гг. по закрытым претензиям, зарегистрированным Датской ассоциацией страхования пациентов. Анестезиология 2007, 106:675-680.
3. Петерсон Г.Н., Домино К.Б., Каплан Р.А., Познер К.Л., Ли Л.А., Чейни Ф.В.: Управление трудными дыхательными путями - анализ закрытых претензий. Анестезиология 2005, 103:33-39.
4. Rosenstock C, Møller J, Hauberg A: Жалобы, связанные с респираторными явлениями при анестезии и интенсивной терапии с 1994 по 1998 год в Дании. Acta Anaesthesiol Scand 2001, 45:53-58.
5. МакКлюр Дж. Х., Купер Г. М., Клаттон-Брок Т. Х.: Спасение жизней матерей: анализ материнской смертности, чтобы сделать материнство более безопасным: 2006-8: обзор. Бр Дж Анаст 2011, 107:127-32.
6. Кук Т., Вудалл Н., Фрерк С. Основные осложнения лечения дыхательных путей в Соединенном Королевстве. Натл Аудит Проект 2011.
7. Lundstrøm LH, Vester-Andersen M, Møller AM, Charuluxananan S, L'hermite J, Wetterslev J: Плохая прогностическая ценность модифицированной шкалы Маллампати: метаанализ с участием 177 088 пациентов. Бр Дж Анаст 2011, 107:659-67.
8. Lee A, Fan LTY, Gin T, Karmakar MK, Ngan Kee WD: Систематический обзор (метаанализ) точности тестов Маллампати для прогнозирования затрудненных дыхательных путей. Анест Аналг 2006, 102:1867-1878.
9. Lundstrøm LH, Møller AM, Rosenstock C, Astrup G, Wetterslev J: Высокий индекс массы тела является слабым предиктором трудной и неудачной интубации трахеи: когортное исследование 91 332 последовательных пациентов, которым была назначена прямая ларингоскопия, зарегистрированная в Датской базе данных анестезиологов. Анестезиология 2009, 107:266-274.
10. Лундстрем Л.Х., Мёллер А.М., Розеншток С., Аструп Г., Гэтке М.Р., Веттерслев Дж.: Избегание нейромышечных блокаторов может увеличить риск сложной интубации трахеи: когортное исследование 103 812 последовательных взрослых пациентов, зарегистрированных в Датской базе данных анестезиологов. Бр Дж Анаст 2009, 103:283-90.
11. Лундстрём Л.Х., Мёллер А.М., Розеншток С., Аструп Г., Гэтке М.Р., Веттерслев Дж.: Задокументированная предыдущая сложная интубация трахеи как прогностический тест для последующей сложной интубации трахеи у взрослых. Анестезия 2009, 64:1081-8.
12. Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Sakamoto S, Sakamoto A: Прогнозирование трудной интубации у здоровых пациентов. Анестезиология 2005, 103:429-437.
13. Эль-Ганзури А.Р., Маккарти Р.Дж., Туман К.Дж., Танк Э.Н., Иванкович А.Д.: Предоперационная оценка дыхательных путей: прогностическая ценность многомерного индекса риска. Анест Аналг 1996, 82:1197-1204.
14. Хетерпал С., Хан Р., Тремпер К.К., Шанкс А.М., Тейт А.Р., О'Рейли М., Людвиг Т.А., Мартин Л.: Частота и предикторы трудной и невозможной масочной вентиляции. Анестезиология 2006, 105:885-891.
15. Хетерпал С., Мартин Л., Шанкс А.М., Тремпер К.К.: Прогнозирование и исходы невозможной масочной вентиляции: обзор 50 000 анестетиков. Анестезиология 2009, 110:891-897.
16. Хетерпал С., Хили Д., Азиз М.: Частота, предикторы и исход сложной масочной вентиляции в сочетании со сложной ларингоскопией: отчет многоцентровой группы периоперационных результатов. Анестезиология 2013:1-10.
17. Норсков А.К., Розеншток К.В., Веттерслев Дж., Лундстрем Л.Х. Частота непредвиденных затруднений проходимости дыхательных путей с использованием объективной оценки проходимости дыхательных путей по сравнению со стандартной клинической оценкой проходимости дыхательных путей: исследование DIFFICAIR -- протокол испытания для кластерного рандомизированного клинического исследования. Испытания 2013, 14:347.
18. Чан А.В., Тетцлафф Дж.М., Альтман Д.Г., Лаупасис А., Гётше П.К., Хро А., Манн Х., Дикерсин К., Берлин Дж.А., Доре СиДжей, Парулекар В.Р., Саммерскилл WSM, Гроувс Т., Шульц К.Ф., Сокс ХК, Рокхолд Ф.В., Ренни Д. , Мохер Д., Крлежа-Йерич К., Хробьяртссон А., Доре С.Дж.: Методы исследования и отчетности Заявление SPIRIT 2013: Определение стандартных пунктов протокола для клинических испытаний. Энн Интерн Мед 2013, 158:200-7.
19. Дван К., Гэмбл С., Уильямсон П.Р., Альтман Д.Г.: Отчетность о клинических испытаниях: обзор рекомендаций спонсоров исследований. Испытания 2008, 9:66.
20. Hayes RJ, Bennett S: Простой расчет размера выборки для кластерных рандомизированных испытаний. Int J Epidemiol 1999, 28:319-26.
21. Кахан Б., Моррис Т.: Отчетность и анализ испытаний с использованием стратифицированной рандомизации в ведущих медицинских журналах: обзор и повторный анализ. BMJ 2012, 345:e5840.
22. Crespi CM, Wong WK, Wu S: Новый подход к параметрам зависимости для улучшения дизайна кластерных рандомизированных испытаний с бинарными результатами. Clin Trials 2011, 8:687-98.
23. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hébert P: Исключение после рандомизации: принцип намерения лечить и исключение пациентов из анализа. BMJ 2002, 325:652-4.
24. Клар Н., Доннер А.: Текущие и будущие проблемы в разработке и анализе кластерных рандомизационных испытаний. Stat Med 2001, 20:3729-3740.
25. Хейс Р.Дж., Моултон Л.Х.: Кластерные рандомизированные испытания (Междисциплинарная статистика Чепмена и Холла/CRC). Чепмен и Холл/CRC; 2009:338.
26. Кахан Б.К., Моррис Т.П.: Оценка потенциальных источников кластеризации в индивидуально рандомизированных исследованиях. BMC Med Res Methodol 2013, 13:58.
27. Zhang J, Yu KF: Каков относительный риск? Метод коррекции отношения шансов в когортных исследованиях общих исходов. ЯМА 1998, 280:1690-1.
28. Шафер Дж. Л.: Множественное вменение: учебник для начинающих. Статистические методы Med Res 1999, 8:3-15.
29. Gøtzsche PC: Ослепление во время анализа данных и написания рукописей. Control Clin Trials 1996, 17:285-90.
30. Кахан Б.К., Моррис Т.П.: Поправка на множественные прогностические факторы при анализе рандомизированных исследований. BMC Med Res Methodol 2013, 13:99.
31. Кахан Б.С., Моррис Т.П.: Анализ многоцентровых исследований с непрерывными результатами: когда и как мы должны учитывать центральные эффекты? Stat Med 2013, 32:1136-49.