L'essai difficile de gestion des voies respiratoires : "L'essai DIFFICAIR" (DIFFICAIR)

Le protocole d'essai complet est publié dans Trials (2013) Volume : 14, Numéro : 1, Pages : 347 ISSN : 1745-6215 DOI : 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed : 24152537 http://www.trialsjournal.com /contenu/14/1/347/résumé

Plan détaillé d'analyse statistique pour l'essai de gestion des voies respiratoires difficiles (DIFFICAIR) :

Introduction L'essai de prise en charge des voies respiratoires difficiles (DIFFICAIR) est un essai stratifié, en groupes parallèles, en grappes (cluster = service) randomisé et multicentrique impliquant 28 services d'anesthésie au Danemark. L'essai DIFFICAIR compare l'effet de deux schémas d'évaluation préopératoire des voies respiratoires sur la fréquence des difficultés imprévues de prise en charge des voies respiratoires.

La prédiction de la gestion difficile des voies respiratoires reste un défi crucial en anesthésie. Une intubation trachéale difficile et une ventilation au masque difficile peuvent entraîner des complications graves pour le patient [1-6]. En affectant du personnel expérimenté et des équipements appropriés, une meilleure prédiction de la prise en charge difficile des voies respiratoires peut réduire les complications et, par conséquent, la morbidité et la mortalité associées. Il n'existe pas de prédicteur unique suffisamment valide pour prédire une intubation trachéale difficile [7-12]. Cependant, plusieurs études montrent qu'en combinant plusieurs prédicteurs d'intubation trachéale difficile, la valeur prédictive positive et négative de l'évaluation augmente [12]. Au Danemark comme à l'étranger, il n'y a pas de recommandation claire sur la manière d'effectuer une évaluation des voies respiratoires. Par conséquent, l'évaluation des voies respiratoires au Danemark est basée exclusivement sur l'évaluation clinique préopératoire de l'anesthésiste individuel. La précision avec laquelle cette évaluation clinique préopératoire prédit les conditions réelles de gestion des voies respiratoires est mal documentée.

Le "Simplified Airway Risk Index" (SARI)[13] est basé sur un modèle multivarié d'évaluation des voies respiratoires décrit par El-Ganzouri et ses collègues permettant une estimation de la probabilité d'une laryngoscopie directe difficile. Le SARI contient sept prédicteurs individuels d'une laryngoscopie directe difficile, chacun recevant un score pondéré de 0-1 ou 0-2. Une valeur résumée du score SARI > 3 indique qu'une future laryngoscopie directe sera difficile. On ne sait pas si le score SARI prédit une intubation difficile mieux ou moins bien qu'une évaluation clinique. La justification de cet essai était de comparer de manière prospective l'effet du SARI avec une évaluation clinique non précisée des voies respiratoires sur la fréquence de la gestion des voies respiratoires difficiles imprévues.

La population cible était les patients adultes subissant une anesthésie. Vingt-huit services d'anesthésie ont été randomisés dans l'un des deux groupes. Les services d'intervention ont utilisé le score SARI pour l'évaluation préopératoire des voies respiratoires. Le groupe d'intervention a en outre effectué une évaluation des facteurs de risque de ventilation difficile au masque, comme décrit par Kheterpal et ses collègues [14-16]. Les services du groupe témoin ont poursuivi la pratique normale de l'évaluation préopératoire des voies respiratoires. Toutes les données ont été enregistrées dans la DAD. Un protocole d'essai plus détaillé décrivant le contexte, la conception et la justification a été publié dans TRIALS[17].

Afin d'éviter les biais de notification des résultats et les résultats basés sur une analyse basée sur les données, il a été de plus en plus encouragé à publier de manière prospective un protocole d'essai [18, 19]. Le même argument vaut pour une publication prospective d'un plan d'analyse statistique. Parallèlement, la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) des bonnes pratiques cliniques (GCP) recommande que les essais cliniques soient analysés selon un plan pré-spécifié[19].

Ce plan d'analyse a été rédigé alors que la collecte de données de l'essai DIFFICAIR était toujours en cours et que les données de l'essai n'étaient pas accessibles. L'analyse des données de la publication principale suivra ce plan. L'analyse statistique a été validée par le comité de pilotage de DIFFICAIR le 29 décembre 2013. Le dernier jour de collecte des données était le 31 décembre 2013. Les services concernés ont reçu un mois supplémentaire pour assurer l'enregistrement de tous les patients dans la base de données danoise sur l'anesthésie. Le 31 janvier 2014, la base de données a été verrouillée et les données ont été extraites. Le plan d'analyse statistique a été publié sur www.clinicaltrials.gov avant la dernière saisie de données et avant l'extraction des données et le début de la gestion des données.

Le protocole d'essai DIFFICAIR a été rédigé conformément aux directives SPIRIT et a été rendu public sur www.difficair.com depuis le début de l'essai et est enregistré sur www.clinicaltrials.gov (NCT01718561). La base de données danoise sur l'anesthésie et la Société danoise d'anesthésiologie et de médecine de soins intensifs (DASAIM) ont approuvé l'essai.

Le procès se déroule conformément à la déclaration d'Helsinki. Le comité d'éthique scientifique du comté de Copenhague a déclaré qu'il est considéré comme un projet d'assurance qualité et ne doit donc pas être signalé au système de comités (Journal n° : H-3-2012-FSP2). L'essai est approuvé par l'Agence danoise de protection des données (J.No. : 2007-58-0015/HIH-2011-10, I-Suite nr : 02079)

Objectif L'objectif principal de l'essai DIFFICAIR est de comparer l'effet de l'utilisation d'une évaluation systématique des voies respiratoires avec une évaluation clinique standard des voies respiratoires sur la fréquence des difficultés imprévues de prise en charge des voies respiratoires. Les deux sont enregistrés dans la base de données. L'hypothèse nulle principale est • Il n'y a pas de différence dans la proportion d'intubations difficiles imprévues lorsque l'évaluation préopératoire des voies respiratoires est basée sur le score SARI par rapport à une évaluation préopératoire des voies respiratoires basée sur l'évaluation individuelle de l'anesthésiste.

L'hypothèse alternative est

• L'utilisation d'une évaluation systématique des voies respiratoires SARI, l'enregistrement du SARI et des facteurs de risque de ventilation difficile au masque et la formation continue en évaluation des voies respiratoires réduiront le risque relatif d'intubation difficile de 30 %, correspondant à un NST de 180 patients.

Méthodes Randomisation et taille de l'échantillon Notre calcul de la taille de l'échantillon était basé sur un ajustement pour la stratification et le plan randomisé par grappes [20, 21]. Puisqu'il n'existe aucun enregistrement antérieur du critère de jugement principal de l'essai, "l'intubation difficile imprévue", une étude de base a été menée sur la base des données de la base de données danoise sur l'anesthésie (DAD). Afin de rejeter ou de détecter une réduction de 30 % du risque relatif dans les proportions d'intubation difficile imprévue entre le groupe d'intervention et le groupe de contrôle, environ 30 services ont été nécessaires sur une période de 15 mois. Les calculs étaient basés sur un risque maximal d'erreur de type 1 de 5 % et un risque d'erreur de type 2 de 20 % maximum (puissance de 80 %).

Un total de 28 départements ont été inclus et randomisés 1:1 à l'aide d'une liste générée par ordinateur. Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur une taille moyenne de grappe de 1 611 patients. Nous avons estimé la taille moyenne des grappes dans l'essai DIFFICAIR à environ 2 500 patients, soit un total de 70 000 patients inclus pendant la période d'essai. La taille d'échantillon améliorée permet une perte potentiellement légère de clusters selon le calcul de puissance, de 30 à potentiellement 26. Notre estimation de la taille de l'échantillon pourrait être de nature conservatrice, appelant à plus de grappes que nécessaire[22].

Populations L'essai DIFFICAIR se concentre sur deux éléments essentiels de la gestion des voies respiratoires, à savoir l'intubation trachéale par laryngoscopie directe et la ventilation au masque. Ce plan d'analyse statistique portera sur l'analyse des données relatives à l'intubation trachéale. L'analyse des données concernant la prédiction de la ventilation difficile au masque sera traitée de manière analogue, mais ne sera pas élaborée davantage dans le présent article.

La partie de l'essai DIFFICAIR concernant la prédiction de l'intubation difficile comprend deux populations ; 1) les patients qui ont été principalement tentés d'être intubés par laryngoscopie directe ; 2) les patients qui ont été principalement tentés d'être intubés par laryngoscopie directe (population 1) plus les patients dont l'intubation était prévisible et donc programmés et intubés avec une méthode avancée (par ex. vidéo laryngoscopique ou intubation par fibre optique).

Les résultats des populations 1 et 2 seront présentés dans une seule publication. En raison de l'étendue des données, d'autres publications présentant les données de l'essai DIFFICAIR suivront, mais une élaboration plus poussée de l'analyse des données dépasse le cadre du contenu de cet article.

Variables d'ajustement et de stratification Chaque grappe (département) a été randomisée dans un groupe de contrôle ou d'intervention, ce qui en fait l'indicateur du groupe d'intervention. Le site d'essai peut tenir compte de l'hétérogénéité de l'intervention et sera utilisé pour l'ajustement dans l'analyse de l'effet de l'intervention. En outre, une variable de stratification regroupant les services selon que la proportion d'intubations difficiles imprévues au départ était ≥ ou < 2 % sera utilisée pour l'ajustement en fonction des preuves récentes d'une puissance accrue dans l'analyse des essais stratifiés [21].

Covariables de confusion présumées Nous définissons l'âge; le genre; Classement ASA ; procédure d'urgence/élective ; indice de masse corporelle (IMC); et l'utilisation d'agents bloquants neuromusculaires comme covariables qui sont des facteurs de confusion possibles, nécessitant des analyses ajustées du résultat principal et des analyses de sous-groupes prédéfinis.

Principaux résultats

Les principaux critères de jugement sont :

1. Fraction d'intubations difficiles imprévues = toutes les intubations avec difficultés imprévues [faux négatif] / tous les patients principalement (tentés) intubés par laryngoscopie directe
2. Fraction d'intubations faciles imprévues = toutes les intubations avec des difficultés anticipées qui étaient faciles [faux positif] / tous les patients principalement (tentés) intubés par laryngoscopie directe

2. Les deux résultats principaux sont liés et des fractions faibles simultanées sont souhaitables pour la prédiction optimale d'une intubation difficile.

Résultats secondaires

1. mortalité à 48 heures
2. mortalité à 30 jours
3. Fraction = intubations difficiles anticipées planifiées et intubées par une méthode avancée / tous les patients (tentés) intubés.
4. Fraction = intubations difficiles imprévues [Faux Négatif] / toutes les intubations difficiles ([Faux négatif] + [Vrai Positif])
5. Sensibilité
6. Spécificité
7. Valeur prédictive positive
8. Valeur prédictive négative
9. Rapport de vraisemblance positif = (Sensibilité / (1-Spécificité))
10. Rapport de probabilité négatif = ((1-Sensibilité) / Spécificité)
11. La courbe ROC (Receiver Operating Characteristic). Une représentation graphique de la sensibilité en fonction de (1-spécificité).

Les résultats 5 à 11 sont mesurés pour la prédiction de l'intubation difficile pour les deux groupes d'intervention.

Points de données Covariables de base

Niveau individuel:

1. Sexe
2. Âge
3. Hauteur
4. Poids
5. IMC
6. Classification de l'American Society of Anesthesiologists (ASA)
7. Utilisation de bloqueurs neuromusculaires
8. Unité hospitalière
9. Région
10. Intubation trachéale difficile anticipée
11. Ventilation au masque difficile anticipée
12. Voie aérienne régulière
13. Priorité; Aigu/électif
14. Codes des actes chirurgicaux
15. Score d'intubation
16. Score de ventilation du masque

Covariables d'intervention

1. Ouverture de la bouche
2. Distance thyro-mentale
3. Classification de Mallampati modifiée
4. Saillie de la mâchoire
5. Mobilité du cou
6. Prise en charge antérieure des voies respiratoires difficile
7. Nombre de facteurs de risque remplis
8. Le score SARI calculé
9. Score SARI dichotomisé (< ou ≥ 4)
10. Ronflement
11. Apnée du sommeil
12. Présence de barbe
13. Changements dans le cou dus aux radiations

Résumés au niveau du cluster

1. Taille moyenne des grappes
2. Nombre moyen de patients intubés
3. Fraction des hôpitaux privés
4. Fraction moyenne d'intubation difficile imprévue
5. Âge
6. IMC
7. Classement ASA

Définition de l'intubation difficile Dans la DAD, un score d'intubation est programmé en fonction du nombre de tentatives d'intubation et de l'utilisation du matériel.

1. Un maximum de deux tentatives d'intubation - Uniquement par laryngoscopie directe
2. Un maximum de deux tentatives d'intubation au cours desquelles d'autres équipements d'intubation ou dispositifs d'assistance pour la laryngoscopie directe sont utilisés (par ex. vidéolaryngoscope)
3. Trois tentatives d'intubation ou plus - Quelle que soit la méthode d'intubation
4. L'intubation a échoué malgré les tentatives

L'intubation trachéale par laryngoscopie directe est prédéfinie dans la DAD comme non problématique par un score = 1 et difficile par un score ≥ 2. Dans nos analyses primaires et le calcul de la taille de l'échantillon, nous utiliserons la même définition que la DAD.

Principes généraux d'analyse

1. Sauf indication contraire, toutes les analyses principales compareront les deux groupes d'intervention en intention de traiter (ITT) [23].
2. Afin d'assurer un taux d'erreur de type 1 correct, toutes les analyses principales tiendront compte de la conception en grappes de l'essai et de la variable de stratification [24-26]. Les analyses seront basées sur des données individuelles au niveau des patients, mais le regroupement des patients et la variable de stratification seront pris en compte dans un modèle à effets mixtes.
3. Dans toutes les analyses, un niveau maximum de 5 % d'erreur de type 1 (bilatéral) sera considéré comme statistiquement significatif, sauf indication contraire.
4. Les analyses principales se feront selon l'ITT ajusté pour les variables de cluster et de stratification. Des analyses de sensibilité seront effectuées ajustées et non ajustées pour les covariables potentielles de confusion répertoriées précédemment. Nous discuterons si les résultats diffèrent des analyses principales. La conclusion de l'essai sera basée sur les analyses primaires.
5. Le test d'interaction sera appliqué pour les analyses de sous-groupes.
6. Les risques sont rapportés en tant que risques relatifs. Lorsque les risques relatifs sont calculés à partir des rapports de cotes avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %, cela se fera selon Zhang et Yu [27].
7. Pour les données manquantes dépassant un taux de 5 %, et avec un test de Little statistiquement significatif, indiquant que les données manquantes ne sont pas un échantillon complètement aléatoire des données totales, des estimations ponctuelles avec un IC à 95 % seront calculées en utilisant un scénario pire/meilleur cas imputation sur les valeurs manquantes. Si l'imputation d'un scénario pire/meilleur cas implique des conclusions différentes, des imputations multiples seront effectuées sur les valeurs manquantes en supposant qu'elles manquent au hasard[28]. Des analyses de cas non ajustées et complètes seront également présentées.
8. Afin d'éviter de rejeter une véritable hypothèse nulle, nous aborderons le problème de la multiplicité par des ajustements de Bonferroni sur les mesures de résultats secondaires. Si les analyses non ajustées sont non significatives (P>0,05), les ajustements de Bonferroni ne seront pas appliqués. Dans le cas où l'ajustement change une valeur P significative non ajustée en une valeur P non significative, cela sera discuté.
9. Pour assurer une objectivité complète, le statisticien sera aveuglé pour le groupe d'intervention dans l'analyse des résultats primaires. Après la collecte des données, un gestionnaire de données tiers générera un ensemble de données complet avec un codage en aveugle des groupes d'intervention et d'autres variables révélant éventuellement l'intervention. Le statisticien effectue l'analyse des résultats primaires sur cet ensemble de données. Si le résultat principal diffère entre les groupes, nous construirons des conclusions différentes reflétant les résultats, en considérant que des différences significatives de l'intervention pourraient être à la fois bénéfiques ou néfastes. Après avoir écrit les conclusions, nous découvrirons le code de l'aveuglement, et par la suite la conclusion correcte sera employée[29].

Analyses statistiques Profil de l'essai Le flux de participants à l'étude sera affiché dans un diagramme CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) au niveau du cluster et au niveau individuel. Le nombre de clusters remplissant le critère d'inclusion et le nombre de clusters inclus dans les analyses primaires et secondaires seront présentés. Le nombre de patients qui remplissaient les critères d'inclusion de l'étude ainsi que le nombre inclus dans les analyses primaires et secondaires seront rapportés. Les raisons des exclusions de grappes et de patients dans les analyses primaires et secondaires seront signalées.

Résultat principal Les fréquences et les pourcentages par groupe seront rapportés avec un IC à 95 %. Le résultat principal est présenté sous forme de rapports de cotes et de risques relatifs.

La première analyse du critère de jugement principal sera ajustée pour la stratification et la variable de cluster effectuée selon le principe ITT, y compris les patients qui répondaient aux critères d'inclusion et non aux critères d'exclusion. Une régression logistique incluant un modèle à effets mixtes sera utilisée. Le groupe d'intervention et la variable de stratification sont considérés comme des effets fixes et le site d'essai est considéré comme des effets aléatoires dans le modèle.

La deuxième analyse du résultat principal sera ajustée pour les variables de stratification et de grappe ainsi que les covariables de base supposées comme facteurs de confusion incorporés dans un modèle à effets mixtes.

La troisième analyse du résultat principal comparera les patients du groupe témoin qui répondaient aux critères d'inclusion et non d'exclusion avec les patients du groupe d'intervention qui ont reçu l'intervention protocolée. C'est-à-dire une analyse par protocole du groupe témoin par rapport au sous-groupe du groupe d'intervention qui avait un SARI suffisamment enregistré. Un test d'interaction sera effectué dans le groupe d'intervention entre les patients recevant un enregistrement SARI suffisant/insuffisant.

Dans une analyse de sensibilité alternative de la première analyse du résultat principal, nous utiliserons une valeur seuil différente pour l'intubation difficile en utilisant ≥ 3 au lieu de ≥ 2 comme définition de l'intubation difficile.

Résultats secondaires Les fréquences, les proportions, les pourcentages, les cotes et les risques relatifs sont présentés avec un IC à 95 % pour chaque groupe. Un test du chi carré est utilisé pour évaluer l'effet de l'intervention sur les résultats binaires. Pour les résultats catégoriels et les analyses ajustées, une analyse de régression logistique sera effectuée.

Comparaisons de base des caractéristiques des patients Les caractéristiques de base sont présentées pour chaque groupe d'intervention. Les fréquences, les proportions et les pourcentages seront utilisés pour résumer les variables discrètes. En cas de valeurs manquantes, les pourcentages sont présentés avec le dénominateur réel et sinon calculés en fonction du nombre de patients participants. Les variables continues sont résumées à l'aide de mesures standard de tendance centrale et de dispersion utilisant soit la moyenne ± SD pour les données avec une distribution normale, soit la médiane et l'intervalle interquartile pour les données non distribuées normalement.

Comparaisons de base des caractéristiques des grappes Les caractéristiques des grappes sont présentées pour chaque groupe, contrôle et intervention. Sauf indication contraire, les données seront présentées sous forme de moyennes avec SD pour les données à distribution normale ou médiane et intervalle interquartile pour les données à distribution non normale.

Aperçu des figures et des tableaux La première figure sera un organigramme CONSORT au niveau du patient individuel et au niveau du groupe. La deuxième figure illustrera la partition SARI et les instruments didactiques. Le troisième chiffre démontrera l'enregistrement dans le DAD, y compris le score d'intubation. La quatrième figure présentera les données de base de chaque groupe d'intervention au niveau individuel et du groupe et la cinquième figure présentera les principaux résultats pour chaque groupe d'intervention.

Discussion Afin d'éviter les biais de notification des résultats et les résultats basés sur les données, cet article présente le plan d'analyse statistique détaillé pour la publication principale de l'essai DIFFICAIR. L'essai DIFFICAIR soulève deux questions importantes : est-il possible via l'intervention de réduire la fréquence d'intubation difficile et/ou de ventilation au masque difficile ? Ce plan ne porte que sur l'analyse statistique de la population de patients intubés. C'est parce que nos calculs de taille d'échantillon étaient basés sur la même population ; le SARI a été développé comme un outil de prédiction pour l'intubation difficile ; et en raison de l'étendue des données.

En ajustant notre analyse des résultats principaux pour différentes variables de conception, telles que le regroupement et la stratification, nous nous efforçons d'éliminer les taux d'erreur de type 1 gonflés en conséquence de la conception de l'essai. Un modèle à effets mixtes est appliqué sur la base d'une évaluation de chaque variable comme ayant des effets aléatoires ou fixes [30, 31].

Lorsque plusieurs comparaisons sont effectuées entre deux groupes, vous risquez d'accepter à tort un effet d'intervention (erreur de type 1). Il existe plusieurs approches qui traitent des tests multiples. Nous avons choisi d'utiliser un ajustement de Bonferroni sur les mesures de résultats secondaires afin d'évaluer, d'identifier et de discuter des résultats significatifs douteux qui peuvent être dus à la multiplicité statistique.

La valeur d'un test de diagnostic est généralement présentée sous forme de sensibilité et de spécificité. Nous avons choisi (1 - précision totale) c'est-à-dire la proportion d'intubations difficiles imprévues (Faux Négatif, FN) et la proportion d'intubations faciles imprévues (Faux Positif, FP). Les deux scénarios sont pertinents sur le plan clinique puisque les FN courent un risque d'hypoxie, de morbidité accrue et même de décès, tandis que les MF courent le risque de se voir imposer une gêne inutile par ex. intubation éveillée. Dans le même temps, le FN et le FP peuvent consommer des ressources inutiles. La sensibilité et la spécificité sont plus difficiles à interpréter intuitivement. Par conséquent, nous avons choisi de présenter des résultats primaires plus transparents. L'utilisation des proportions d'intubation difficile imprévue nous a permis de réaliser une étude de cohorte de référence, sur laquelle nous avons basé nos calculs de taille d'échantillon et de puissance.

En publiant cet article dans lequel nous pré-spécifions nos méthodes et nos analyses, nous espérons que les résultats de l'essai DIFFICAIR seront aussi transparents et robustes que possible.

Conclusion Cet article présente les principes d'analyses utilisés dans l'essai DIFFICAIR pour la première publication des principaux résultats pour la population de patients intubés. Notre approche vise à minimiser le risque de résultats basés sur les données et de biais dans les rapports sur les résultats.

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