O ensaio de manejo de vias aéreas difíceis: "O ensaio DIFICAIR" (DIFFICAIR)

O protocolo completo do estudo está publicado em Trials (2013) Volume: 14, Edição: 1, Páginas: 347 ISSN: 1745-6215 DOI: 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed: 24152537 http://www.trialsjournal.com /conteúdo/14/1/347/resumo

Plano de análise estatística detalhado para o estudo de manejo de vias aéreas difíceis (DIFFICAIR):

Introdução O estudo de manejo de vias aéreas difíceis (DIFFICAIR) é um estudo estratificado, de grupos paralelos, cluster (cluster = departamento), randomizado e multicêntrico envolvendo 28 departamentos de anestesia na Dinamarca. O estudo DIFFICAIR compara o efeito de dois regimes de avaliação pré-operatória das vias aéreas na frequência do manejo imprevisto das vias aéreas difíceis.

A previsão do manejo das vias aéreas difíceis continua sendo um desafio fundamental na anestesia. A intubação traqueal difícil e a ventilação com máscara difícil podem causar complicações graves ao paciente [1-6]. Ao alocar pessoal experiente e equipamentos relevantes, uma melhor previsão do manejo das vias aéreas difíceis pode reduzir as complicações e, portanto, a morbidade e a mortalidade associadas. Não existe um preditor único que seja suficientemente válido para predizer intubação traqueal difícil [7-12]. No entanto, vários estudos mostram que, ao combinar múltiplos preditores de intubação traqueal difícil, o valor preditivo positivo e negativo da avaliação aumenta [12]. Na Dinamarca, assim como internacionalmente, não há uma recomendação clara sobre como realizar a avaliação das vias aéreas. Consequentemente, a avaliação das vias aéreas na Dinamarca baseia-se exclusivamente na avaliação clínica pré-operatória individual do anestesiologista. Está mal documentado com que precisão essa avaliação clínica pré-operatória prevê as condições reais de gerenciamento das vias aéreas.

O "Índice Simplificado de Risco das Vias Aéreas" (SARI)[13] é baseado em um modelo multivariado para avaliação das vias aéreas descrito por El-Ganzouri e colegas, permitindo uma estimativa da probabilidade de uma laringoscopia direta difícil. O SARI contém sete preditores individuais para uma laringoscopia direta difícil, cada um com uma pontuação ponderada de 0-1 ou 0-2. Um valor resumido da pontuação SARI > 3 indica que uma futura laringoscopia direta será difícil. Não se sabe se o escore SARI prevê uma intubação difícil melhor ou pior do que uma avaliação clínica. A justificativa para este estudo foi comparar prospectivamente o efeito do SARI com uma avaliação clínica não especificada das vias aéreas na frequência do manejo imprevisto das vias aéreas difíceis.

A população-alvo eram pacientes adultos submetidos à anestesia. Vinte e oito departamentos de anestesia foram randomizados para um dos dois grupos. Os departamentos de intervenção usaram o escore SARI para avaliação pré-operatória das vias aéreas. O grupo de intervenção também fez uma avaliação dos fatores de risco para ventilação com máscara difícil, conforme descrito por Kheterpal e colegas[14-16]. Os departamentos do grupo de controle continuaram a prática normal de avaliação pré-operatória das vias aéreas. Todos os dados foram registrados no DAD. Um protocolo de estudo mais detalhado descrevendo os antecedentes, o desenho e a justificativa foi publicado em TRIALS [17].

A fim de evitar o viés de relatórios de resultados e os resultados com base na análise orientada por dados, tem sido cada vez mais incentivado a publicar prospectivamente um protocolo de estudo [18, 19]. O mesmo argumento se aplica a uma publicação prospectiva de um plano de análise estatística. Concordantemente, a Conferência Internacional de Harmonização (ICH) de Boas Práticas Clínicas (GCP) recomenda que os ensaios clínicos sejam analisados ​​de acordo com um plano pré-especificado[19].

Este plano de análise foi escrito enquanto a coleta de dados do estudo DIFFICAIR ainda estava em andamento e os dados do estudo não estavam acessíveis. A análise dos dados da publicação principal seguirá esse plano. A análise estatística foi aprovada pela comissão diretiva do DIFFICAIR a 29 de dezembro de 2013. O último dia de coleta de dados foi 31 de dezembro de 2013. Os departamentos envolvidos receberam mais um mês para garantir o registro de todos os pacientes no banco de dados dinamarquês de anestesia. Em 31 de janeiro de 2014, o banco de dados foi bloqueado e os dados extraídos. O plano de análise estatística foi publicado em www.clinicaltrials.gov antes da última entrada de dados e antes dos dados serem extraídos e o gerenciamento de dados iniciado.

O protocolo do estudo DIFFICAIR foi escrito de acordo com as diretrizes SPIRIT e está disponível em www.difficair.com desde o início do estudo e está registrado em www.clinicaltrials.gov (NCT01718561). O Banco de Dados de Anestesia Dinamarquesa e a Sociedade Dinamarquesa de Anestesiologia e Medicina Intensiva (DASAIM) endossaram o estudo.

O julgamento é realizado de acordo com a declaração de Helsinque. O Comitê de Ética Científica do Condado de Copenhague declarou que é considerado um projeto de garantia de qualidade e, portanto, não deve ser relatado ao sistema de comitê (Jornal No.: H-3-2012-FSP2). O teste foi aprovado pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (J.No.: 2007-58- 0015/HIH-2011-10, I-Suite nr: 02079)

Objetivo O principal objetivo do estudo DIFICAIR é comparar o efeito do uso de uma avaliação sistemática das vias aéreas com uma avaliação clínica padrão das vias aéreas na frequência do manejo imprevisto das vias aéreas difíceis. Ambos são registrados no banco de dados. A hipótese nula primária é • Não há diferença na proporção de intubações difíceis imprevistas quando a avaliação pré-operatória das vias aéreas é baseada no escore SARI em comparação com uma avaliação pré-operatória das vias aéreas baseada na avaliação individual do anestesiologista.

A hipótese alternativa é

• O uso de uma avaliação sistemática das vias aéreas SARI, registro do SARI e fatores de risco para ventilação com máscara difícil e educação contínua na avaliação das vias aéreas diminuirá o risco relativo de uma intubação difícil em 30%, correspondendo a um NNT de 180 pacientes.

Métodos Randomização e tamanho da amostra Nosso cálculo do tamanho da amostra foi baseado em um ajuste para a estratificação e o desenho aleatório por conglomerado [20, 21]. Como não há registros anteriores da medida de desfecho primário do estudo, "intubação difícil imprevista", um estudo de linha de base foi realizado com base nos dados do banco de dados de anestesia dinamarquês (DAD). A fim de rejeitar ou detectar uma redução de risco relativo de 30% nas proporções de intubação difícil imprevista entre o grupo de intervenção e o grupo de controle, foram necessários aproximadamente 30 departamentos em um período de 15 meses. Os cálculos foram baseados em um risco máximo de erro tipo 1 de 5% e risco de erro tipo 2 de no máximo 20% (potência de 80%).

Um total de 28 departamentos foram incluídos e randomizados 1:1 usando uma lista gerada por computador. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em um tamanho médio de cluster de 1.611 pacientes. Estimamos o tamanho médio do cluster no estudo DIFFICAIR para aproximadamente 2.500 pacientes, totalizando 70.000 pacientes incluídos durante o período do estudo. O tamanho de amostra aprimorado permite uma perda potencialmente pequena de clusters de acordo com o cálculo de poder, de 30 para potencialmente 26. Nossa estimativa de tamanho de amostra pode ser de natureza conservadora, exigindo mais clusters do que o necessário[22].

Populações O estudo DIFFICAIR concentra-se em dois elementos essenciais do manejo das vias aéreas, ou seja, intubação traqueal por laringoscopia direta e ventilação com máscara. Este plano de análise estatística abordará a análise dos dados relativos à intubação traqueal. A análise de dados sobre a previsão de ventilação difícil com máscara será tratada de maneira análoga, mas não será mais elaborada no presente artigo.

A parte do estudo DIFFICAIR referente à previsão de intubação difícil compreende duas populações; 1) pacientes cuja intubação foi tentada primariamente por laringoscopia direta; 2) pacientes cuja intubação foi tentada principalmente por laringoscopia direta (população 1) mais pacientes com previsão de serem difíceis de intubar e, portanto, agendados e intubados com um método avançado (por exemplo, videolaringoscopia ou intubação com fibra ótica).

Os resultados da população 1 e 2 serão apresentados em uma publicação. Devido à extensão dos dados, outras publicações apresentando dados do estudo DIFFICAIR seguirão, mas a elaboração adicional da análise de dados excede o quadro de conteúdo deste artigo.

Variáveis ​​de ajuste e estratificação Cada conglomerado (departamento) foi randomizado para um grupo de controle ou intervenção, tornando este o indicador do grupo de intervenção. O local do ensaio pode ser responsável por mais heterogeneidade de intervenção e será usado para ajuste na análise do efeito da intervenção. Além disso, uma variável de estratificação que agrupou os departamentos de acordo com a proporção de intubação difícil imprevista no início do estudo foi ≥ ou < 2% será usada para ajuste de acordo com evidências recentes de maior poder na análise de estudos estratificados[21].

Covariáveis ​​de confusão assumidas Definimos idade; Gênero sexual; classificação ASA; procedimento de emergência/eletivo; Índice de Massa Corporal (IMC); e uso de agentes bloqueadores neuromusculares como covariáveis ​​que são possíveis confundidores, necessitando de análises ajustadas do desfecho primário e análises pré-definidas de subgrupos.

Resultados primários

As medidas de resultados primários são:

1. Fração de intubações difíceis imprevistas = todas as intubações com dificuldades imprevistas [Falso negativo] / todos os pacientes primariamente (tentativa) intubados por laringoscopia direta
2. Fração de intubações fáceis imprevistas = todas as intubações com dificuldades antecipadas que foram fáceis [Falso positivo] / todos os pacientes primariamente (tentativa) intubados por laringoscopia direta

2. Os dois resultados primários estão ligados e frações baixas simultâneas são desejáveis ​​para a previsão ideal de uma intubação difícil.

Resultados secundários

1. mortalidade em 48 horas
2. mortalidade em 30 dias
3. Fração = intubações difíceis antecipadas planejadas e intubadas por um método avançado / todos os pacientes (tentativa) intubados.
4. Fração = intubações difíceis imprevistas [Falso negativo] / todas as intubações difíceis ([Falso negativo] + [Verdadeiro positivo])
5. Sensibilidade
6. Especificidade
7. Valor preditivo positivo
8. valor preditivo negativo
9. Razão de Verossimilhança Positiva = (Sensibilidade / (1-Especificidade))
10. Razão de Verossimilhança Negativa = ((1-Sensibilidade) / Especificidade)
11. A curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Uma representação gráfica da sensibilidade como uma função de (1-Especificidade).

Os resultados 5-11 são medidos para a previsão de intubação difícil para ambos os grupos de intervenção.

Covariáveis ​​de linha de base de pontos de dados

Nível individual:

1. Sexo
2. Idade
3. Altura
4. Peso
5. IMC
6. Classificação da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA)
7. Uso de bloqueadores neuromusculares
8. unidade hospitalar
9. Região
10. Intubação traqueal difícil antecipada
11. Ventilação antecipada com máscara difícil
12. via aérea programada
13. Prioridade; Agudo/eletivo
14. Códigos de procedimentos cirúrgicos
15. pontuação de intubação
16. Pontuação de ventilação da máscara

Covariáveis ​​de intervenção

1. Abertura da boca
2. distância tireo-mental
3. Classificação modificada de Mallampati
4. Protuberância da mandíbula
5. Mobilidade do pescoço
6. Manejo prévio de vias aéreas difíceis
7. Número de fatores de risco concluídos
8. A pontuação SARI calculada
9. Pontuação SARI dicotomizada (< ou ≥ 4)
10. Ronco
11. Apneia do sono
12. presença de barba
13. Alterações no pescoço devido à radiação

Resumos no nível do cluster

1. Tamanho médio do cluster
2. Número médio de pacientes intubados
3. Fracção de hospitais privados
4. Fração média de intubação difícil inesperada
5. Idade
6. IMC
7. classificação ASA

Definição de intubação difícil No DAD, uma pontuação de intubação é programada com base no número de tentativas de intubação e uso de equipamentos.

1. Máximo de duas tentativas de intubação - Somente por laringoscopia direta
2. Um máximo de duas tentativas de intubação nas quais outros equipamentos de intubação ou dispositivos auxiliares para laringoscopia direta são usados ​​(por exemplo, videolaringoscópio)
3. Três tentativas de intubação ou mais - Independentemente do método de intubação
4. A intubação falhou apesar das tentativas

A intubação traqueal por laringoscopia direta é pré-definida no DAD como não problemática por uma pontuação = 1 e difícil por uma pontuação ≥ 2. Em nossas análises primárias e cálculo do tamanho da amostra, usaremos a mesma definição de DAD.

Princípios gerais de análise

1. Salvo indicação em contrário, todas as análises principais irão comparar os dois grupos de intervenção usando intenção de tratar (ITT) [23].
2. A fim de garantir uma taxa correta de erro tipo 1, todas as análises principais levarão em consideração o desenho agrupado do estudo e a variável de estratificação [24-26]. As análises serão baseadas em dados de nível de paciente individual, mas o agrupamento de pacientes e a variável de estratificação serão contabilizados em um modelo de efeitos mistos.
3. Em todas as análises, um nível máximo de 5% (dois lados) de erro tipo 1 será considerado estatisticamente significativo, salvo indicação em contrário
4. As análises principais serão de acordo com o ITT ajustado para variáveis ​​de cluster e estratificação. As análises de sensibilidade serão realizadas ajustadas e não ajustadas para as possíveis covariáveis ​​de confusão listadas anteriormente. Discutiremos se os resultados diferem das análises principais. A conclusão do estudo será baseada nas análises primárias.
5. O teste de interação será aplicado para análises de subgrupos.
6. Os riscos são relatados como riscos relativos. Quando os riscos relativos são calculados a partir de razões de chances com intervalo de confiança (IC) de 95%, isso será feito de acordo com Zhang et Yu[27].
7. Para dados ausentes que excedam uma taxa de 5% e com um teste de Little estatisticamente significativo, indicando que os dados ausentes não são uma amostra completamente aleatória dos dados totais, as estimativas pontuais com IC de 95% serão calculadas usando um cenário de pior/melhor caso imputação nos valores faltantes. Se a imputação de um cenário de pior/melhor caso implicar em conclusões diferentes, imputações múltiplas serão realizadas nos valores faltantes assumindo faltas aleatoriamente[28]. Também serão apresentadas análises de casos não ajustadas e completas.
8. Para evitar a rejeição de uma hipótese nula verdadeira, abordaremos o problema da multiplicidade por ajustes de Bonferroni nas medidas de resultados secundários. Se as análises não ajustadas forem insignificantes (P>0,05), os ajustes de Bonferroni não serão aplicados. Caso o ajuste altere um valor P significativo não ajustado para um valor P não significativo, isso será discutido.
9. Para garantir total objetividade, o estatístico será cego para o grupo de intervenção na análise do resultado primário. Após a coleta de dados, um gerenciador de dados terceirizado gerará um conjunto de dados completo com codificação cega dos grupos de intervenção e outras variáveis ​​possivelmente revelando a intervenção. O estatístico realiza a análise do resultado primário neste conjunto de dados. Se o resultado primário diferir entre os grupos, construiremos conclusões diferentes refletindo os resultados, considerando que diferenças significativas da intervenção podem ser benéficas ou prejudiciais. Depois de escrever as conclusões, descobriremos o código do cegamento e, posteriormente, a conclusão correta será empregada[29].

Análises estatísticas Perfil do ensaio O fluxo dos participantes do estudo será exibido em um diagrama de Padrões Consolidados de Relato de Ensaios (CONSORT) em nível de cluster e em nível individual. Serão apresentados o número de clusters que atendem ao critério de inclusão e o número de clusters incluídos nas análises primária e secundária. O número de pacientes que preencheram os critérios de inclusão no estudo, bem como o número incluído nas análises primária e secundária, será relatado. Os motivos das exclusões de clusters e pacientes nas análises primária e secundária serão relatados.

Desfecho primário Frequências e porcentagens por grupo serão relatadas com IC de 95%. O resultado primário é apresentado como razões de chances e razões de risco relativo.

A primeira análise do desfecho primário será ajustada para a estratificação - e a variável de agrupamento realizada de acordo com o princípio ITT, incluindo pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e não de exclusão. Será utilizada uma regressão logística incluindo um modelo de efeito misto. O grupo de intervenção e a variável de estratificação são considerados como efeitos fixos e o local do ensaio é considerado como efeitos aleatórios no modelo.

A segunda análise do desfecho primário será ajustada para as variáveis ​​de estratificação e agrupamento, bem como as covariáveis ​​de linha de base assumidas como fatores de confusão incorporadas em um modelo de efeito misto.

A terceira análise do desfecho primário comparará os pacientes do grupo controle que atenderam aos critérios de inclusão e não de exclusão com os pacientes do grupo de intervenção que receberam a intervenção protocolada. Ou seja, uma análise por protocolo do grupo de controle versus o subgrupo no grupo de intervenção que teve um SARI suficientemente registrado. O teste de interação será realizado no grupo de intervenção entre os pacientes que receberam registro SARI suficiente/insuficiente.

Em uma análise de sensibilidade alternativa da primeira análise do desfecho primário, empregaremos um valor de corte diferente para intubação difícil usando ≥ 3 em vez de ≥ 2 como definição de intubação difícil.

Resultados secundários Frequências, proporções, porcentagens, probabilidades e razões de risco são apresentadas com IC de 95% para cada grupo. Um teste qui-quadrado é usado para avaliar o efeito da intervenção em resultados binários. Para desfechos categóricos e análises ajustadas será realizada análise de regressão logística.

Comparações de linha de base das características do paciente As características de linha de base são apresentadas para cada grupo de intervenção. Frequências, proporções e porcentagens serão usadas para resumir variáveis ​​discretas. Em caso de valores ausentes, as porcentagens são apresentadas com o denominador real e, caso contrário, calculadas de acordo com o número de pacientes participantes. As variáveis ​​contínuas são resumidas usando medidas padrão de tendência central e dispersão usando média ± DP para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartílico para dados não distribuídos normalmente.

Comparações de linha de base de características de cluster As características de cluster são apresentadas para cada grupo, controle e intervenção. Salvo disposição em contrário, os dados serão apresentados como médias com DP para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartílico para dados com distribuição não normal.

Esquema de figuras e tabelas A primeira figura será um fluxograma CONSORT em nível de paciente individual e nível de agrupamento. A segunda figura ilustrará a pontuação SARI e os instrumentos tutoriais. A terceira figura demonstrará o registro no DAD, incluindo o escore de intubação. A quarta figura apresentará os dados de linha de base de cada grupo de intervenção em nível individual e de cluster e a quinta figura delineará os principais resultados de cada grupo de intervenção.

Discussão A fim de evitar viés de relato de resultados e resultados baseados em dados, este artigo apresenta o plano de análise estatística detalhado para a publicação principal do estudo DIFFICAIR. O estudo DIFFICAIR levanta duas questões importantes, ou seja, é possível, por meio da intervenção, reduzir a frequência de intubação difícil e/ou ventilação com máscara difícil? Este plano aborda apenas a análise estatística da população de pacientes intubados. Isso ocorre porque nossos cálculos de tamanho de amostra foram baseados na mesma população; o SARI foi desenvolvido como uma ferramenta de previsão para intubação difícil; e devido à extensão dos dados.

Ao ajustar nossa análise de resultados primários para diferentes variáveis ​​de projeto, como agrupamento e estratificação, nos esforçamos para eliminar taxas infladas de erro tipo 1 como consequência do projeto do estudo. Um modelo de efeito misto é aplicado com base na avaliação de cada variável como tendo efeitos aleatórios ou fixos[30, 31].

Quando comparações múltiplas são realizadas entre dois grupos, você corre o risco de aceitar um efeito de intervenção erroneamente (erro tipo 1). Existem várias abordagens que lidam com testes múltiplos. Optamos por empregar um ajuste de Bonferroni nas medidas de resultados secundários para avaliar, identificar e discutir resultados significativos duvidosos que podem ser devidos à multiplicidade estatística.

O valor de um teste diagnóstico é geralmente apresentado como sensibilidade e especificidade. Escolhemos (1 - precisão total), ou seja, a proporção de intubações difíceis imprevistas (Falso Negativo, FN) e a proporção de intubações fáceis imprevistas (Falso Positivo, FP). Ambos os cenários são de relevância clínica, uma vez que os NF correm o risco de hipóxia, aumento da morbidade e até morte, enquanto os FP correm o risco de sofrer desconforto desnecessário, por exemplo. intubação acordado. Ao mesmo tempo, tanto o FN quanto o FP podem consumir recursos desnecessários. Sensibilidade e especificidade são mais difíceis de interpretar intuitivamente. Consequentemente, optamos por apresentar resultados primários mais transparentes. O uso de proporções de intubação difícil imprevista nos permitiu realizar um estudo de coorte de linha de base, no qual baseamos nosso tamanho de amostra e cálculos de poder.

Ao publicar este artigo onde pré-especificamos nossos métodos e análises, esperamos que os resultados do estudo DIFFICAIR sejam o mais transparentes e robustos possível.

Conclusão Este artigo apresenta os princípios de análise utilizados no estudo DIFFICAIR para a primeira publicação dos principais desfechos para a população de pacientes intubados. Nossa abordagem visa minimizar o risco de resultados baseados em dados e viés de relatórios de resultados.

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