困难气道管理试验：“困难气道试验” (DIFFICAIR)

完整的试验方案发表于试验 (2013) 卷：14，期号：1，页数：347 ISSN：1745-6215 DOI：10.1186/1745-6215-14-347 PubMed：24152537 http://www.trialsjournal.com /内容/14/1/347/摘要

困难气道管理 (DIFFICAIR) 试验的详细统计分析计划：

简介 困难气道管理试验 (DIFFICAIR) 是一项分层、平行组、集群（集群 = 部门）随机和多中心试验，涉及丹麦 28 个麻醉部门。 DIFFICAIR 试验比较了两种术前气道评估方案对意外困难气道管理频率的影响。

困难气道管理的预测仍然是麻醉学中的一个关键挑战。 困难的气管插管和困难的面罩通气可能导致严重的患者并发症[1-6]。 通过分配有经验的人员和相关设备，更好地预测困难气道管理可以减少并发症，从而减少相关的发病率和死亡率。 没有一个单一的预测因素可以充分有效地预测困难的气管插管[7-12]。 然而，一些研究表明，通过结合困难气管插管的多个预测因素，评估的阳性和阴性预测值会增加 [12]。 在丹麦和国际上，没有关于如何进行气道评估的明确建议。 因此，丹麦的气道评估完全基于个体麻醉师的术前临床评估。 这种术前临床评估预测实际气道管理状况的准确程度的记录很少。

“简化气道风险指数”(SARI)[13] 基于 El-Ganzouri 及其同事描述的气道评估多变量模型，能够估计困难的直接喉镜检查的可能性。 SARI 包含七个单独的预测因素，用于困难的直接喉镜检查，每个因素的加权分数为 0-1 或 0-2。 SARI 评分的汇总值 > 3 表明未来的直接喉镜检查将很困难。 目前尚不清楚 SARI 评分在预测困难插管方面是否比临床评估更好或更差。 这项试验的基本原理是前瞻性地比较 SARI 与未指定的临床气道评估对意外困难气道管理频率的影响。

目标人群是接受麻醉的成年患者。 二十八个麻醉部门被随机分配到两组之一。 干预部门使用 SARI 评分进行术前气道评估。 正如 Kheterpal 及其同事所描述的那样，干预组还对面罩通气困难的危险因素进行了评估[14-16]。 对照组的科室继续进行术前气道评估的正常做法。 所有数据都在 DAD 中注册。 更详细的试验方案描述了背景、设计和基本原理，已发表在 TRIALS[17] 中。

为了防止结果报告偏倚和基于数据驱动分析的结果，越来越多地鼓励前瞻性地发布试验方案 [18, 19]。 同样的论点适用于统计分析计划的预期发布。 一致地，良好临床实践 (GCP) 国际协调会议 (ICH) 建议根据预先指定的计划对临床试验进行分析[19]。

该分析计划是在 DIFFICAIR 试验的数据收集仍在进行且试验数据无法访问时编写的。 主刊的数据分析将遵循此计划。 统计分析于 2013 年 12 月 29 日获得 DIFFICAIR 指导委员会的批准。 数据收集的最后一天是 2013 年 12 月 31 日。 相关部门还有一个月的时间来确保在丹麦麻醉数据库中登记所有患者。 2014 年 1 月 31 日，数据库被锁定，数据被提取。 统计分析计划公布于 www.clinicaltrials.gov 在最后一次数据输入之前以及在提取数据和开始数据管理之前。

DIFFICAIR 试验方案是根据 SPIRIT 指南编写的，并已在 www.difficair.com 上公开 自试验开始并在 www.clinicaltrials.gov 注册 (NCT01718561)。 丹麦麻醉数据库和丹麦麻醉学和重症监护医学协会 (DASAIM) 认可了该试验。

试验按照赫尔辛基宣言进行。 哥本哈根县科学伦理委员会已声明其被视为质量保证项目，因此不应向委员会系统报告（期刊编号：H-3-2012-FSP2）。 该试验经丹麦数据保护局批准（J.No.：2007-58-0015/HIH-2011-10，I-Suite nr：02079）

目的 DIFFICAIR 试验的主要目的是比较使用系统气道评估与标准临床气道评估对意外困难气道管理频率的影响。 两者都在数据库中注册。 主要零假设是 • 当基于 SARI 评分的术前气道评估与基于个体麻醉师评估的术前气道评估相比，意外困难插管的比例没有差异。

备择假设是

• 使用系统的 SARI 气道评估、登记 SARI 和面罩通气困难的风险因素以及气道评估的持续教育将使困难插管的相对风险降低 30%，相当于 180 名患者的 NNT。

方法 随机化和样本量 我们的样本量计算是基于对分层和整群随机设计的调整 [20, 21]。 由于之前没有试验主要结果测量的记录，“意外困难插管”是根据丹麦麻醉数据库 (DAD) 的数据进行的基线研究。 为了拒绝或检测干预组和对照组之间意外困难插管比例的 30% 相对风险降低，在 15 个月内需要大约 30 个部门。 计算基于 5% 的最大 1 类错误风险和最大 20% 的 2 类错误风险（80% 功效）。

共有 28 个部门被包括在内，并使用计算机生成的列表以 1:1 的比例随机分配。 样本量计算基于 1,611 名患者的平均簇大小。 我们估计 DIFFICAIR 试验中的平均集群大小约为 2,500 名患者，在试验期间总共有 70,000 名患者。 根据功效计算，增强的样本量允许聚类的潜在轻微损失，从 30 到潜在的 26。 我们的样本量估计可能具有保守性，需要比必要更多的集群 [22]。

人群 DIFFICAIR 试验侧重于气道管理的两个基本要素，即通过直接喉镜进行气管插管和面罩通气。 该统计分析计划将解决有关气管插管的数据分析。 有关面罩通气困难预测的数据分析将以类似的方式处理，但本文将不作进一步阐述。

DIFFICAIR 试验中关于困难插管预测的部分包括两个人群； 1) 最初尝试通过直接喉镜插管的患者； 2) 主要尝试通过直接喉镜插管的患者（人群 1）加上预计难以插管并因此安排并采用先进方法插管的患者（例如 视频喉镜或光纤插管）。

人口 1 和人口 2 的结果将在一份出版物中介绍。 由于数据的范围，将有更多的出版物提供来自 DIFFICAIR 试验的数据，但对数据分析的进一步阐述超出了本文的内容框架。

调整和分层变量 每个集群（部门）被随机分配到一个控制组或干预组，使其成为干预组指标。 试验地点可能会解释进一步的干预异质性，并将用于干预效果分析的调整。 此外，根据最近在分层试验分析中功效增加的证据，将根据基线时意外困难插管的比例是否≥或 < 2% 对部门进行分组的分层变量将用于调整 [21]。

假设混杂协变量 我们定义年龄；性别; ASA分类；紧急/选择性程序；身体质量指数 (BMI)；使用神经肌肉阻滞剂作为可能混杂的协变量，需要对主要结果和预定义的亚组分析进行调整分析。

主要结果

主要结果指标是：

1. 意外困难插管的比例 = 所有插管遇到意外困难 [假阴性] / 所有患者主要（尝试）通过直接喉镜插管
2. 未预料到的容易插管的比例 = 所有预期困难的插管都很容易 [假阳性] / 所有患者主要（尝试）通过直接喉镜插管

2. 两个主要结果是相关联的，同时低分数对于困难插管的最佳预测是可取的。

次要结果

1. 48小时死亡率
2. 30天死亡率
3. 分数 = 预计困难插管计划，并通过先进的方法插管/所有患者（尝试）插管。
4. 分数 = 意外困难插管 [假阴性] / 所有困难插管（[假阴性] + [真阳性]）
5. 灵敏度
6. 特异性
7. 阳性预测值
8. 阴性预测值
9. 阳性似然比 =（灵敏度 /（1-特异性））
10. 负似然比 = ((1-敏感性) / 特异性)
11. 接受者操作特征 (ROC) 曲线。 作为（1-特异性）函数的灵敏度的图形表示。

测量结果 5-11 以预测两个干预组的插管困难。

数据点基线协变量

个人层面：

1. 性别
2. 年龄
3. 高度
4. 重量
5. 体重指数
6. 美国麻醉医师协会 (ASA) 分类
7. 使用神经肌肉阻滞剂
8. 医院单位
9. 地区
10. 预期的困难气管插管
11. 预计面罩通气困难
12. 定期航线
13. 优先事项;急性/选择性
14. 外科手术代码
15. 插管评分
16. 面罩通气评分

干预协变量

1. 开口
2. 甲状腺距离
3. 改良的 Mallampati 分类
4. 下颌突出
5. 颈部活动度
6. 既往困难气道管理
7. 已完成的风险因素数
8. 计算出的 SARI 分数
9. 二分法 SARI 评分（< 或 ≥ 4）
10. 打鼾
11. 睡眠呼吸暂停
12. 胡子的存在
13. 辐射引起的颈部变化

群集级别摘要

1. 平均簇大小
2. 平均插管患者数
3. 私立医院比例
4. 意外困难插管的平均分数
5. 年龄
6. 体重指数
7. ASA分类

困难插管的定义 在 DAD 中，根据插管尝试次数和设备使用情况对插管评分进行编程。

1. 最多两次插管尝试 - 仅通过直接喉镜检查
2. 使用其他插管设备或用于直接喉镜检查的辅助设备（例如， 可视喉镜）
3. 三次或更多插管尝试 - 无论插管方法如何
4. 尽管尝试插管失败

通过直接喉镜进行气管插管在 DAD 中被预先定义为没有问题，得分 = 1，困难，得分 ≥ 2。在我们的主要分析和样本量计算中，我们将使用与 DAD 相同的定义。

一般分析原则

1. 除非另有说明，否则所有主要分析都将使用意向治疗 (ITT) [23] 比较两个干预组。
2. 为了确保正确的 1 类错误率，所有主要分析都将考虑试验的聚类设计和分层变量 [24-26]。 分析将基于个体患者水平的数据，但患者的聚类和分层变量将在混合效应模型中考虑。
3. 在所有分析中，除非另有说明，否则 5%（双侧）类型 1 错误的最大水平将被视为具有统计显着性
4. 主要分析将根据 ITT 针对集群和分层变量进行调整。 将针对先前列出的潜在混杂协变量进行调整和未调整的敏感性分析。 我们将讨论结果是否与主要分析不同。 试验的结论将基于主要分析。
5. 交互测试将应用于亚组分析。
6. 风险报告为相对风险。 当根据具有 95% 置信区间 (CI) 的比值比计算相对风险时，将根据 Zhang et Yu[27] 进行计算。
7. 对于超过 5% 的缺失数据，并且具有统计显着性的 Little 检验，表明缺失数据不是总数据的完全随机样本，将使用最坏/最好的情况计算具有 95% CI 的点估计对缺失值的插补。 如果最坏/最好情况的插补意味着不同的结论，则假设缺失是随机的[28]，将对缺失值进行多重插补。 还将介绍未经调整和完整的案例分析。
8. 为了避免拒绝真实的零假设，我们将通过 Bonferroni 对次要结果测量的调整来解决多重性问题。 如果未经调整的分析不显着 (P>0,05)，则不会应用 Bonferroni 调整。 如果调整将未调整的重要 P 值更改为不重要的 P 值，将对此进行讨论。
9. 为确保完全客观，统计学家将在主要结果分析中对干预组设盲。 数据收集后，第三方数据管理器将生成一个完整的数据集，其中包含干预组的盲编码和其他可能揭示干预的变量。 统计学家对该数据集执行主要结果分析。 如果各组之间的主要结果不同，我们将构建反映结果的不同结论，考虑到干预的显着差异可能是有益的，也可能是有害的。 写完结论后，我们将揭开致盲的代码，随后将采用正确的结论[29]。

统计分析 试验概况 研究参与者的流程将显示在集群级别和个人级别的报告试验综合标准 (CONSORT) 图表中。 将显示满足纳入标准的聚类数量以及主要和次要分析中包括的聚类数量。 将报告满足研究纳入标准的患者数量以及主要和次要分析中包括的患者数量。 将报告在主要和次要分析中排除集群和患者的原因。

主要结果 每组的频率和百分比将以 95% CI 报告。 主要结果以比值比和相对风险比表示。

主要结果的第一次分析将根据 ITT 原则针对分层和聚类变量进行调整，包括满足纳入标准而非排除标准的患者。 将使用包括混合效应模型的逻辑回归。 干预组和分层变量在模型中被视为固定效应，试验地点被视为随机效应。

主要结果的第二次分析将针对分层变量和聚类变量以及假设为混合效应模型中的混杂因素的基线协变量进行调整。

主要结局的第三项分析将比较对照组中满足纳入标准而非排除标准的患者与接受方案干预的干预组患者。 也就是说，根据协议分析对照组与干预组中具有充分注册的 SARI 的亚组。 将在接受足够/不足 SARI 注册的患者之间的干预组中进行交互测试。

在对主要结果的第一个分析的替代敏感性分析中，我们将使用 ≥ 3 而不是 ≥ 2 作为困难插管的定义，对困难插管采用不同的临界值。

次要结果频率、比例、百分比、几率和风险比以每组的 95% CI 表示。 卡方检验用于评估干预对二元结果的影响。 对于分类结果和调整后的分析，将进行逻辑回归分析。

患者特征的基线比较 每个干预组都有基线特征。 频率、比例和百分比将用于总结离散变量。 在缺失值的情况下，百分比以实际分母表示，否则根据参与患者的数量计算。 使用集中趋势和离散度的标准度量来总结连续变量，对于具有正态分布的数据使用均值 ± SD，对于非正态分布的数据使用中位数和四分位数范围。

聚类特征的基线比较 聚类特征针对每个组、对照和干预呈现。 除非另有说明，对于正态分布的数据或非正态分布数据的中位数和四分位数范围，数据将以 SD 的方式呈现。

图和表的概要 第一个图是个体患者水平和集群水平的 CONSORT 流程图。 第二张图将说明 SARI 乐谱和教程乐器。 第三个数字将展示 DAD 中的注册，包括插管分数。 第四张图将展示每个干预组在个体和集群层面的基线数据，第五张图将概述每个干预组的主要结果。

讨论 为了避免结果报告偏差和数据驱动的结果，本文提出了 DIFFICAIR 试验主要出版物的详细统计分析计划。 DIFFICAIR 试验提出了两个重要问题，即是否有可能通过干预来减少插管困难和/或面罩通气困难的频率？ 该计划仅涉及插管患者群体的统计分析。 这是因为我们的样本量计算是基于相同的人口； SARI 被开发为困难插管的预测工具；并且由于数据的范围。

通过针对不同的设计变量（例如聚类和分层）调整我们的主要结果分析，我们努力消除因试验设计而导致的 1 型错误率膨胀。 基于对具有随机或固定效应的每个变量的评估应用混合效应模型[30, 31]。

在两组之间进行多重比较时，您可能会错误地接受干预效果（第一类错误）。 有几种方法可以处理多重测试。 我们选择对次要结局指标进行 Bonferroni 调整，以评估、识别和讨论可能由统计多样性引起的可疑显着结局。

诊断测试的价值通常表现为敏感性和特异性。 我们选择了（1 - 总准确度）即意外困难插管的比例（假阴性，FN）和意外容易插管的比例（假阳性，FP）。 这两种情况都具有临床相关性，因为 FN 有缺氧、发病率增加甚至死亡的风险，而 FP 有被强加不必要不适的风险，例如 清醒插管。 同时，FN 和 FP 都会占用不必要的资源。 敏感性和特异性更难以直观地解释。 因此，我们选择呈现更透明的主要结局。 使用意外困难插管的比例使我们能够进行基线队列研究，我们以此为基础进行样本量和功效计算。

通过在我们预先指定我们的方法和分析的地方发表这篇论文，我们希望 DIFFICAIR 试验的结果尽可能透明和可靠。

结论 本文介绍了首次发表插管患者人群主要结果的 DIFFICAIR 试验中使用的分析原则。 我们的方法旨在将数据驱动结果和结果报告偏差的风险降至最低。

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