El ensayo de manejo de la vía aérea difícil: "El ensayo DIFFICAIR" (DIFFICAIR)

El protocolo completo del ensayo está publicado en Trials (2013) Volumen: 14, Número: 1, Páginas: 347 ISSN: 1745-6215 DOI: 10.1186/1745-6215-14-347 PubMed: 24152537 http://www.trialsjournal.com /contenido/14/1/347/resumen

Plan de análisis estadístico detallado para el ensayo de manejo de vía aérea difícil (DIFFICAIR):

Introducción El ensayo de tratamiento de la vía aérea difícil (DIFFICAIR) es un ensayo estratificado, de grupos paralelos, por conglomerados (conglomerado = departamento) aleatorizado y multicéntrico en el que participan 28 departamentos de anestesia de Dinamarca. El ensayo DIFFICAIR compara el efecto de dos regímenes de evaluación preoperatoria de las vías respiratorias sobre la frecuencia del manejo imprevisto de las vías respiratorias difíciles.

La predicción del manejo de la vía aérea difícil sigue siendo un desafío fundamental en anestesia. La intubación traqueal difícil y la ventilación difícil con mascarilla pueden causar complicaciones graves al paciente [1-6]. Mediante la asignación de personal experimentado y equipo relevante, una mejor predicción del manejo de la vía aérea difícil puede reducir las complicaciones y, por lo tanto, la morbilidad y la mortalidad asociadas. No existe un predictor único que sea suficientemente válido para predecir la intubación traqueal difícil [7-12]. Sin embargo, varios estudios muestran que al combinar múltiples predictores de intubación traqueal difícil, aumenta el valor predictivo positivo y negativo de la evaluación [12]. En Dinamarca, así como a nivel internacional, no existe una recomendación clara sobre cómo realizar la evaluación de las vías respiratorias. En consecuencia, la evaluación de las vías respiratorias en Dinamarca se basa exclusivamente en la evaluación clínica preoperatoria individual del anestesiólogo. Está poco documentado con qué precisión esta evaluación clínica preoperatoria predice las condiciones reales de manejo de las vías respiratorias.

El "Índice de riesgo de las vías respiratorias simplificado" (SARI)[13] se basa en un modelo multivariante para la evaluación de las vías respiratorias descrito por El-Ganzouri y sus colegas, lo que permite estimar la probabilidad de una laringoscopia directa difícil. El SARI contiene siete predictores individuales para una laringoscopia directa difícil, cada uno con una puntuación ponderada de 0-1 o 0-2. Un valor resumido de la puntuación SARI > 3 indica que una futura laringoscopia directa será difícil. Se desconoce si la puntuación SARI predice la intubación difícil mejor o peor que una evaluación clínica. La justificación de este ensayo fue comparar prospectivamente el efecto del SARI con una evaluación clínica no especificada de las vías respiratorias sobre la frecuencia del manejo imprevisto de las vías respiratorias difíciles.

La población diana fueron los pacientes adultos sometidos a anestesia. Veintiocho departamentos de anestesia se asignaron al azar a uno de dos grupos. Los departamentos de intervención utilizaron la puntuación SARI para la evaluación preoperatoria de las vías respiratorias. El grupo de intervención también realizó una evaluación de los factores de riesgo para la ventilación difícil con máscara, como lo describieron Kheterpal y colegas [14-16]. Los departamentos del grupo de control continuaron con la práctica normal de evaluación preoperatoria de las vías respiratorias. Todos los datos fueron registrados en el DAD. En TRIALS[17] se ha publicado un protocolo de ensayo más detallado que describe los antecedentes, el diseño y la justificación.

Para evitar el sesgo en el informe de resultados y los resultados basados ​​en análisis basados ​​en datos, se recomienda cada vez más la publicación prospectiva de un protocolo de ensayo [18, 19]. El mismo argumento se aplica a la publicación prospectiva de un plan de análisis estadístico. En concordancia, la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) recomienda que los ensayos clínicos se analicen de acuerdo con un plan preestablecido[19].

Este plan de análisis se redactó mientras la recopilación de datos del ensayo DIFFICAIR aún estaba en curso y no se podía acceder a los datos del ensayo. El análisis de datos de la publicación principal seguirá este plan. El análisis estadístico fue aprobado por el comité directivo de DIFFICAIR el 29 de diciembre de 2013. El último día de recogida de datos fue el 31 de diciembre de 2013. Los departamentos involucrados recibieron un mes adicional para garantizar el registro de todos los pacientes en la base de datos danesa de anestesia. El 31 de enero de 2014 se bloqueó la base de datos y se extrajeron los datos. El plan de análisis estadístico se publicó en www.clinicaltrials.gov antes de la última entrada de datos y antes de que se extrajeran los datos y comenzara la gestión de datos.

El protocolo del ensayo DIFFICAIR se ha redactado de acuerdo con las directrices SPIRIT y se ha hecho público en www.difficair.com desde el comienzo del ensayo y está registrado en www.clinicaltrials.gov (NCT01718561). La base de datos de anestesia danesa y la sociedad danesa de anestesiología y medicina de cuidados intensivos (DASAIM) respaldaron el ensayo.

El juicio se lleva a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. El Comité de Ética Científica del condado de Copenhague ha declarado que se considera un proyecto de garantía de calidad y, por lo tanto, no debe informarse al sistema del comité (Revista n.°: H-3-2012-FSP2). La prueba está aprobada por la Agencia Danesa de Protección de Datos (J.No.: 2007-58-0015/HIH-2011-10, I-Suite nr: 02079)

Objetivo El objetivo principal del ensayo DIFFICAIR es comparar el efecto del uso de una evaluación sistemática de las vías respiratorias con una evaluación clínica estándar de las vías respiratorias sobre la frecuencia del manejo imprevisto de las vías respiratorias difíciles. Ambos están registrados en la base de datos. La hipótesis nula principal es: • No hay diferencia en la proporción de intubaciones difíciles imprevistas cuando la evaluación preoperatoria de las vías respiratorias se basa en la puntuación SARI en comparación con una evaluación preoperatoria de las vías respiratorias basada en la evaluación del anestesiólogo individual.

La hipótesis alternativa es

• El uso de una evaluación sistemática de la vía aérea SARI, el registro del SARI y los factores de riesgo para la ventilación difícil con máscara y la educación continua en la evaluación de la vía aérea disminuirán el riesgo relativo de una intubación difícil en un 30%, correspondiente a un NNT de 180 pacientes.

Métodos Aleatorización y tamaño de la muestra Nuestro cálculo del tamaño de la muestra se basó en un ajuste para la estratificación y el diseño aleatorio por conglomerados [20, 21]. Dado que no hay registros previos de la medida de resultado principal del ensayo, "intubación difícil imprevista", se realizó un estudio de referencia basado en datos de la base de datos de anestesia danesa (DAD). Para rechazar o detectar una reducción del riesgo relativo del 30 % en las proporciones de intubación difícil no anticipada entre el grupo de intervención y el grupo de control, se requirieron aproximadamente 30 departamentos en un período de 15 meses. Los cálculos se basaron en un riesgo máximo de error de tipo 1 del 5 % y un riesgo de error de tipo 2 de un máximo del 20 % (80 % de potencia).

Se incluyeron un total de 28 departamentos y se aleatorizaron 1:1 usando una lista generada por computadora. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en un tamaño de grupo promedio de 1611 pacientes. Estimamos el tamaño promedio del grupo en el ensayo DIFFICAIR en aproximadamente 2500 pacientes, lo que da un total de 70 000 pacientes incluidos durante el período del ensayo. El tamaño de muestra mejorado permite una pérdida potencialmente leve de conglomerados según el cálculo de potencia, de 30 a 26 potencialmente. Nuestra estimación del tamaño de la muestra podría ser de naturaleza conservadora y requerir más conglomerados de los necesarios[22].

Poblaciones El ensayo DIFFICAIR se centra en dos elementos esenciales del manejo de las vías respiratorias, es decir, la intubación traqueal mediante laringoscopia directa y ventilación con mascarilla. Este plan de análisis estadístico abordará el análisis de los datos relacionados con la intubación traqueal. El análisis de datos con respecto a la predicción de ventilación difícil con máscara se manejará de manera análoga, pero no se elaborará más en el presente documento.

La parte del ensayo DIFFICAIR relativa a la predicción de la intubación difícil comprende dos poblaciones; 1) pacientes a los que se intentó intubar principalmente mediante laringoscopia directa; 2) pacientes a los que se intentó intubar principalmente mediante laringoscopia directa (población 1) más pacientes que se anticipa que serán difíciles de intubar y, por lo tanto, programados e intubados con un método avanzado (p. videolaringoscópica o intubación de fibra óptica).

Los resultados de la población 1 y 2 se presentarán en una sola publicación. Debido a la extensión de los datos, seguirán más publicaciones que presenten datos del ensayo DIFFICAIR, pero una mayor elaboración sobre el análisis de datos excede el marco de contenido de este documento.

Variables de ajuste y estratificación Cada conglomerado (departamento) fue aleatorizado a un grupo de control o de intervención, haciendo de este el indicador de grupo de intervención. El sitio del ensayo puede explicar la heterogeneidad adicional de la intervención y se utilizará para el ajuste en el análisis del efecto de la intervención. Además, se utilizará una variable de estratificación que agrupó los departamentos según si la proporción de intubación difícil no anticipada al inicio del estudio era ≥ o < 2 % para el ajuste de acuerdo con la evidencia reciente de mayor poder en el análisis de ensayos estratificados[21].

Covariables de confusión asumidas Definimos la edad; género; clasificación ASA; procedimiento de emergencia/electivo; Índice de Masa Corporal (IMC); y el uso de bloqueantes neuromusculares como covariables que son posibles factores de confusión, lo que requiere análisis ajustados del resultado primario y análisis de subgrupos predefinidos.

Resultados primarios

Las medidas de resultado primarias son:

1. Fracción de intubaciones difíciles imprevistas = todas las intubaciones con dificultades imprevistas [Falso negativo] / todos los pacientes intubados principalmente (intentos) por laringoscopia directa
2. Fracción de intubaciones fáciles no anticipadas = todas las intubaciones con dificultades anticipadas que fueron fáciles [Falso positivo] / todos los pacientes intubados principalmente (intentos) por laringoscopia directa

2. Los dos resultados primarios están relacionados y las fracciones bajas simultáneas son deseables para la predicción óptima de una intubación difícil.

Resultados secundarios

1. Mortalidad a las 48 horas
2. Mortalidad a 30 días
3. Fracción = intubaciones difíciles anticipadas planificadas e intubadas mediante un método avanzado / todos los pacientes (intentos) intubados.
4. Fracción = intubaciones difíciles imprevistas [Falso negativo] / todas las intubaciones difíciles ([Falso negativo] + [Verdadero positivo])
5. Sensibilidad
6. especificidad
7. Valor predictivo positivo
8. Valor predictivo negativo
9. Relación de probabilidad positiva = (Sensibilidad / (1-Especificidad))
10. Relación de probabilidad negativa = ((1-Sensibilidad) / Especificidad)
11. La curva característica operativa del receptor (ROC). Una representación gráfica de la sensibilidad en función de (1-Especificidad).

Los resultados 5-11 se miden para la predicción de intubación difícil para ambos grupos de intervención.

Puntos de datos Covariables de referencia

Nivel individual:

1. Sexo
2. Años
3. Altura
4. Peso
5. IMC
6. Clasificación de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA)
7. Uso de bloqueantes neuromusculares
8. unidad hospitalaria
9. Región
10. Intubación traqueal difícil anticipada
11. Ventilación difícil anticipada con máscara
12. vía aérea programada
13. Prioridad; Agudo/Electivo
14. Códigos de procedimientos quirúrgicos
15. Puntuación de intubación
16. Puntuación de ventilación con máscara

Covariables de intervención

1. apertura de la boca
2. distancia tiro-mental
3. Clasificación modificada de Mallampati
4. protrusión de la mandíbula
5. movilidad del cuello
6. Manejo previo de vía aérea difícil
7. Número de factores de riesgo completados
8. La puntuación SARI calculada
9. Puntuación SARI dicotómica (< o ≥ 4)
10. Ronquidos
11. Apnea del sueño
12. presencia de barba
13. Cambios en el cuello debido a la radiación.

Resúmenes a nivel de clúster

1. Tamaño medio del conglomerado
2. Número medio de pacientes intubados
3. Fracción de hospitales privados
4. Fracción media de intubación difícil no anticipada
5. Años
6. IMC
7. Clasificación ASA

Definición de intubación difícil En el DAD se programa un puntaje de intubación basado en el número de intentos de intubación y el uso del equipo.

1. Un máximo de dos intentos de intubación - Solo por laringoscopia directa
2. Un máximo de dos intentos de intubación en los que se utilicen otros equipos de intubación o dispositivos de asistencia para laringoscopia directa (p. videolaringoscopio)
3. Tres intentos de intubación o más, independientemente del método de intubación
4. La intubación falló a pesar de los intentos

La intubación traqueal por laringoscopia directa está predefinida en la DAD como sin problemas con una puntuación = 1 y difícil con una puntuación ≥ 2. En nuestros análisis primarios y el cálculo del tamaño de la muestra, utilizaremos la misma definición que la DAD.

Principios generales de análisis

1. A menos que se indique lo contrario, todos los análisis principales compararán los dos grupos de intervención utilizando la intención de tratar (ITT) [23].
2. Para garantizar una tasa de error de tipo 1 correcta, todos los análisis principales tendrán en cuenta el diseño agrupado del ensayo y la variable de estratificación [24-26]. Los análisis se basarán en datos a nivel de pacientes individuales, pero la agrupación de pacientes y la variable de estratificación se tendrán en cuenta en un modelo de efectos mixtos.
3. En todos los análisis, un nivel máximo de error de tipo 1 del 5 % (bilateral) se considerará estadísticamente significativo, a menos que se indique lo contrario.
4. Los análisis principales se realizarán de acuerdo con ITT ajustado por variables de conglomerados y estratificación. Los análisis de sensibilidad se realizarán ajustados y no ajustados para las posibles covariables de confusión enumeradas anteriormente. Discutiremos si los resultados difieren de los análisis principales. La conclusión del ensayo se basará en los análisis primarios.
5. Se aplicará la prueba de interacción para los análisis de subgrupos.
6. Los riesgos se informan como riesgos relativos. Cuando los riesgos relativos se calculan a partir de razones de probabilidad con un intervalo de confianza (IC) del 95 %, se hará de acuerdo con Zhang et Yu[27].
7. Para los datos faltantes que superen una tasa del 5 % y con una prueba de Little estadísticamente significativa, que indique que los datos faltantes no son una muestra completamente aleatoria de los datos totales, las estimaciones puntuales con un IC del 95 % se calcularán utilizando el peor/mejor de los casos. imputación sobre los valores faltantes. Si la imputación de un escenario de peor/mejor caso implica conclusiones diferentes, se realizarán imputaciones múltiples sobre los valores faltantes asumiendo que faltan al azar[28]. También se presentarán análisis de casos no ajustados y completos.
8. Para evitar rechazar una hipótesis nula verdadera, abordaremos el problema de la multiplicidad mediante ajustes de Bonferroni en las medidas de resultado secundarias. Si los análisis no ajustados son insignificantes (P>0,05), no se aplicarán los ajustes de Bonferroni. En caso de que el ajuste cambie un valor P significativo no ajustado a un valor P no significativo, esto se discutirá.
9. Para garantizar la objetividad completa, el estadístico estará cegado para el grupo de intervención en el análisis de resultado primario. Después de la recopilación de datos, un administrador de datos de terceros generará un conjunto de datos completo con codificación ciega de los grupos de intervención y otras variables que posiblemente revelen la intervención. El estadístico realiza el análisis de resultado primario en este conjunto de datos. Si el resultado primario difiere entre los grupos, construiremos diferentes conclusiones que reflejen los resultados, considerando que las diferencias significativas de la intervención podrían ser beneficiosas o perjudiciales. Después de escribir las conclusiones, descubriremos el código del cegamiento y, posteriormente, se empleará la conclusión correcta[29].

Análisis estadísticos Perfil del ensayo El flujo de participantes del estudio se mostrará en un diagrama de Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT) a nivel de grupo ya nivel individual. Se presentará el número de conglomerados que cumplen el criterio de inclusión y el número de conglomerados incluidos en los análisis primario y secundario. Se informará el número de pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión del estudio, así como el número incluido en los análisis primario y secundario. Se informarán los motivos de la exclusión de grupos y pacientes en los análisis primario y secundario.

Resultado primario Las frecuencias y los porcentajes por grupo se informarán con un IC del 95 %. El resultado primario se presenta como razones de probabilidad y razones de riesgo relativo.

El primer análisis del resultado primario se ajustará para la estratificación y la variable de grupo realizada de acuerdo con el principio ITT, incluidos los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y no con los de exclusión. Se utilizará una regresión logística que incluye un modelo de efectos mixtos. El grupo de intervención y la variable de estratificación se consideran efectos fijos y el sitio del ensayo se considera efectos aleatorios en el modelo.

El segundo análisis del resultado primario se ajustará para las variables de estratificación y de conglomerados, así como para las covariables de referencia asumidas como factores de confusión incorporados en un modelo de efectos mixtos.

El tercer análisis del resultado primario comparará a los pacientes del grupo de control que cumplieron con los criterios de inclusión, y no de exclusión, con los pacientes del grupo de intervención que recibieron la intervención protocolizada. Es decir, un análisis por protocolo del grupo control vs. el subgrupo en el grupo de intervención que tenía un SARI suficientemente registrado. Se realizará prueba de interacción en el grupo de intervención entre pacientes con registro de IRAG suficiente/insuficiente.

En un análisis de sensibilidad alternativo del primer análisis del resultado primario, emplearemos un valor de corte diferente para la intubación difícil utilizando ≥ 3 en lugar de ≥ 2 como definición de intubación difícil.

Medidas de resultado secundarias Las frecuencias, proporciones, porcentajes, probabilidades y cocientes de riesgos se presentan con un IC del 95 % para cada grupo. Se utiliza una prueba de chi-cuadrado para evaluar el efecto de la intervención en los resultados binarios. Para los resultados categóricos y los análisis ajustados se realizará un análisis de regresión logística.

Comparaciones iniciales de las características de los pacientes Se presentan las características iniciales de cada grupo de intervención. Se utilizarán frecuencias, proporciones y porcentajes para resumir variables discretas. En caso de que falten valores, los porcentajes se presentan con el denominador real y, de lo contrario, se calculan de acuerdo con el número de pacientes participantes. Las variables continuas se resumen utilizando medidas estándar de tendencia central y dispersión utilizando la media ± DE para datos con distribución normal o la mediana y el rango intercuartílico para datos que no se distribuyen normalmente.

Comparaciones de referencia de las características de los grupos Las características de los grupos se presentan para cada grupo, control e intervención. A menos que se indique lo contrario, los datos se presentarán como medias con SD para datos con distribución normal o mediana y rango intercuartílico para datos que no se distribuyen normalmente.

Esquema de figuras y tablas La primera figura será un diagrama de flujo CONSORT a nivel de paciente individual y nivel de grupo. La segunda figura ilustrará la puntuación SARI y los instrumentos tutoriales. La tercera figura demostrará el registro en el DAD, incluyendo el puntaje de intubación. La cuarta figura presentará los datos de referencia de cada grupo de intervención a nivel individual y de grupo y la quinta figura describirá los principales resultados de cada grupo de intervención.

Discusión Para evitar el sesgo en el informe de resultados y los resultados basados ​​en datos, este documento presenta el plan de análisis estadístico detallado para la publicación principal del ensayo DIFFICAIR. El ensayo DIFFICAIR plantea dos preguntas importantes, es decir, ¿es posible mediante la intervención reducir la frecuencia de intubación difícil y/o ventilación con mascarilla difícil? Este plan solo aborda el análisis estadístico de la población de pacientes intubados. Esto se debe a que nuestros cálculos del tamaño de la muestra se basaron en la misma población; el SARI se desarrolló como una herramienta de predicción para la intubación difícil; y debido a la extensión de los datos.

Al ajustar nuestro análisis de resultado primario para diferentes variables de diseño, como el agrupamiento y la estratificación, nos esforzamos por eliminar las tasas de error de tipo 1 infladas como consecuencia del diseño del ensayo. Se aplica un modelo de efectos mixtos basado en una evaluación de cada variable como si tuviera efectos fijos o aleatorios[30, 31].

Cuando se realizan comparaciones múltiples entre dos grupos, puede correr el riesgo de aceptar erróneamente un efecto de intervención (error tipo 1). Hay varios enfoques que se ocupan de múltiples pruebas. Elegimos emplear un ajuste de Bonferroni en las medidas de resultado secundarias para evaluar, identificar y discutir resultados significativos dudosos que pueden deberse a la multiplicidad estadística.

El valor de una prueba de diagnóstico generalmente se presenta como sensibilidad y especificidad. Hemos elegido (1 - precisión total), es decir, la proporción de intubaciones difíciles imprevistas (Falso Negativo, FN) y la proporción de intubaciones fáciles imprevistas (Falso Positivo, FP). Ambos escenarios son de relevancia clínica ya que los FN corren el riesgo de hipoxia, mayor morbilidad e incluso la muerte, mientras que los FP corren el riesgo de sufrir molestias innecesarias, p. intubación despierto. Al mismo tiempo, tanto la FN como la FP pueden consumir recursos innecesarios. La sensibilidad y la especificidad son más difíciles de interpretar intuitivamente. En consecuencia, se optó por presentar resultados primarios más transparentes. El uso de proporciones de intubación difícil no anticipada nos permitió realizar un estudio de cohorte de referencia, en el que basamos nuestros cálculos de poder y tamaño de la muestra.

Al publicar este documento en el que especificamos previamente nuestros métodos y análisis, esperamos que los resultados del ensayo DIFFICAIR sean lo más transparentes y sólidos posible.

Conclusión Este artículo presenta los principios de análisis utilizados en el ensayo DIFFICAIR para la primera publicación de los principales resultados para la población de pacientes intubados. Nuestro enfoque tiene como objetivo minimizar el riesgo de resultados basados ​​en datos y sesgo de informe de resultados.

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