大腸菌を産生する拡張スペクトルβ-ラクタマーゼによる重篤な症状のない急性腎盂腎炎の女性におけるセフォキシチンの有効性および薬物動態/薬力学パラメータ (FOXICOLI)

臨床研究:

これは、深刻な症状のない急性 ESBL 産生性大腸菌腎盂腎炎の女性におけるセフォキシチンの有効性を評価する、前向き、多中心的、非比較的、概念実証研究です。 この抗生物質はすでに市販されており、その忍容性プロファイルはよく知られていますが、この特定のタイプの感染症を治療するためにこれまで評価されたことはありません.

この研究の主な目的は、ESBL 産生大腸菌による重症度の症状のない急性腎盂腎炎の女性を対象に、セフォキシチンによる治療に対する臨床的および微生物学的反応を評価することです。

二次的な目的は次のとおりです。

ESBL産生大腸菌による腎盂腎炎の女性：

• 熱性尿路感染症に関連する ESBL 産生大腸菌の現在の疫学をよりよく理解する
• セフォキシチンで治療された腎盂腎炎の女性の胃腸管の定着細菌における耐性の出現に対するセフォキシチンの使用の影響を評価し、関連するメカニズムを特定する
• その抗生物質の投与戦略を最適化するために、セフォキシチンの PK/PD パラメータを特徴付けます
• セフォキシチンの耐性プロファイルを評価する

サンプルサイズの決定、登録の実現可能性 この概念実証研究では、最小サンプルサイズの決定は計算できませんでしたが、8つの参加センターに合計40人の患者を登録することで、合併症のない急性腎盂腎炎の治療に対するセフォキシチンの有効性を評価するのに十分であると思われます耐性の出現への影響を研究する。 登録された女性の半分は、セフォキシチンの血清濃度の測定を繰り返します。治療の3日目と最終日の間に受けた用量の1つを注射した後、6時間以内に6つの血液サンプルを採取しました。 登録された最初の5人の患者に対して、独立委員会によるセキュリティ評価が実施されます。

8つの参加センターにおける重症度の症状のないESBL産生大腸菌急性腎盂腎炎の正確な発生率は不明です。 BICHAT 病院では、2008 年の ESBL 産生大腸菌の発生率は 0.66/100 入院 (57,778 入院/年) でした。 2009 年の BEAUJON での入院日数は 0.46/1000 で、尿サンプルの 36.5% でした。 同年、セントルイス病院は ESBL 産生大腸菌の感染に続発する 18 の菌血症を記録し、そのうち 6% が UTI に起因していました。 これらの最後の数値は、菌血症に関連する UTI のみを考慮して、その病院での ESBL 産生性大腸菌腎盂腎炎の実際の発生率を過小評価しています。 これらの施設では、毎年約 10 例の ESBL 産生性大腸菌腎盂腎炎が発生していると推定されます。

CIC によって実施される研究/調査の概要と実施 抗生物質検査図が利用可能になり次第、ESBL 産生大腸菌の診断を確認し、選択基準、情報、書面による同意の取得を確認した後、セフォキシチン (2 6 時間ごとに 30 分の静脈内灌流グラム）を 10 日間投与します。 コントロール訪問と尿培養は、2日目、7日目、および治療の終了時、10日目に行われます。 直腸スワブは、抗生物質の最初の投与前の登録時、治療の終了時（10日目）および40日目に行われます。 包含期間は 2 年間で、各患者の参加は 40 日間続きます。

PK 研究は、Saint-Louis 病院、BICHAT、HENRI-MONDOR、HEGP の 4 つの CIC のいずれかに登録された 20 人の患者に対して実施されます。 セフォキシチンの血清濃度の測定は、治療の3日目、または抗生物質の9回目と12回目の投与の間に行われます。 サンプルは次のように採取されます。t0 (セフォキシチンの注入を開始する直前)。 t30分（注入終了時）; t45分; t1h; t3h;合計6サンプルのt6h（次の投与前）。

主な目的の評価基準 次の 3 つの基準の存在によってセフォキシチン治療の終了時に定義される臨床的および微生物学的反応: (i) 無熱 (温度 > 36°C および < 38°C)、(ii) 存在する尿路症状の解消診断時: 排尿障害、尿意切迫感、頻尿、濁った尿、排尿時の痛み、骨盤または腰の痛み (iii) 無菌尿培養。

副次的目的の評価基準 (i) セフォキシチンによる治療開始から 48 時間後の臨床的および微生物学的反応。 (ii) 40日目の早期再発; (iii) PK/PD パラメータ。 (iv) セフォキシチンの副作用。

統計、PK/PD モデリング、セフォキシチン投与レジメンの最適化 質的変数は研究対象のパーセンテージで報告され、量的変数は中央値で報告されます。 比較にはノンパラメトリック検定が使用されます。 テストは両側で行われ、5% の有意性しきい値を使用します。 セフォキシチンによる治療終了時の臨床的および微生物学的反応率は、95% の信頼区間 (CI) の推定値 (二項分布を使用) のパーセンテージとして報告されます。 母集団アプローチを使用して PK 分析を実施し、セフォキシチンの平均 PK パラメータと患者間の変動性を推定します。 PK集団分析では、PK / PDパラメータへの影響を比較検討するために、さまざまな人口統計学的および臨床的共変数を調べます。調査対象の共変数は、年齢、体重、BMI、血圧、クレアチニン クリアランスです。 H48および治療終了時ならびにJ40±5における薬物動態と臨床反応との関係を研究するために、WilcoxonおよびMann-Whitneyノンパラメトリック検定を使用して患者のPKパラメーターを比較する。

女性の腎盂腎炎の原因となる ESBL 産生大腸菌株：サブタイプのタイピングと同定

ESBL 産生菌株は、セフォタキシムのような第 3 世代セファロスポリンを含むディスクと、抗生物質の所轄官庁の推奨に従って、β-ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸を含む別のディスクを使用して、相乗法でスクリーニングされます。 分離された菌株は、3 つの主な側面についてさらに分析されます。腸外病原性因子を伴うものは、マルチプレックス PCR によって識別されます。

ESBL 型の決定も PCR によって行われます。

セフォキシチンによる治療前に、腎盂腎炎の女性の消化管に定着するセフォキシチン耐性株の検出。治療下での耐性の出現とセフォキシチンに対する耐性の関連メカニズムの決定

セフォキシチンに対する感受性が低下した腸内細菌科のスクリーニングは、10 mg/l のセフォキシチンを含む DRIGALSKI 培地に直腸スワブ (または糞便サンプル) をプレーティングすることによって行われます。 通常セフォキシチンに感受性のある種における獲得耐性メカニズム (E. ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）は特徴付けられる：Ｅ．ｃｏｌｉにおけるＡｍｐ Ｃの過剰産生、Ｅ．ｃｏｌｉ ｅｔ Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおける排出ポンプの過剰発現およびプリンの変化。 株を比較する必要がある場合は、文献で以前に説明したように、ERIC2 PCR を使用して行われます。

倫理的側面

研究プロトコルは、プロモーターからの同意が得られたら、倫理委員会に提示されます (必要な保険の証明と料金の支払いとともに)。 委員会の意見は、研究を開始する前に、プロモーターが管轄当局に提出するフォームに含まれます。 登録されたすべての患者は、調査または治療が行われる前に、インフォームドコンセントに署名する必要があります。 同意書は CIC によって 30 年間保管されます。 試験終了後、患者様には結果をお知らせいたします。

研究の予想される公衆衛生への影響

合併症のない急性 ESBL 産生 E.coli 腎盂腎炎の女性にセフォキシチンを使用することで期待される利点は、(i) カルバペネムと同様の臨床的および微生物学的効果、(ii) 胃腸管にコロニーを形成する細菌に対する選択圧の減少、したがってカルバペネマーゼを産生する腸内細菌科の出現を防ぐことに貢献する (iii) 薬剤関連コストの削減。