Wirksamkeit und pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter von Cefoxitin bei Frauen mit akuter Pyelonephritis ohne schwere Symptome aufgrund von Breitspektrum-β-Lactamase-produzierenden Escherichia Coli (FOXICOLI)

Klinische Studie:

Dies ist eine prospektive, multizentrische, nicht vergleichende Proof-of-Concept-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Cefoxitin bei Frauen mit akuter ESBL-produzierender E.-coli-Pyelonephritis ohne schwere Symptome. Dieses Antibiotikum ist bereits im Handel erhältlich und sein Verträglichkeitsprofil ist gut bekannt, aber es wurde noch nie zur Behandlung dieser speziellen Art von Infektion untersucht.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Beurteilung des klinischen und mikrobiologischen Ansprechens auf die Behandlung mit Cefoxitin bei Frauen mit akuter Pyelonephritis ohne schwere Symptome aufgrund von ESBL-produzierenden E. coli.

Die sekundären Ziele sind:

Bei Frauen mit Pyelonephritis, verursacht durch ESBL-produzierende E. coli:

• Gewinnen Sie ein besseres Verständnis der aktuellen Epidemiologie von ESBL-produzierenden E. coli im Zusammenhang mit fieberhaften HWI
• Bewerten Sie die Auswirkungen der Anwendung von Cefoxitin auf die Entstehung von Resistenzen bei den kolonisierenden Bakterien des Gastrointestinaltrakts bei Frauen mit Pyelonephritis, die mit Cefoxitin behandelt wurden, und identifizieren Sie die damit verbundenen Mechanismen
• Charakterisieren Sie die PK/PD-Parameter für Cefoxitin, um die Dosierungsstrategie für dieses Antibiotikum zu optimieren
• Bewerten Sie das Toleranzprofil von Cefoxitin

Bestimmung der Stichprobengröße, Durchführbarkeit der Rekrutierung In dieser Proof-of-Concept-Studie konnte keine Bestimmung der minimalen Stichprobengröße berechnet werden, aber eine Gesamtrekrutierung von 40 Patienten in den 8 teilnehmenden Zentren scheint angemessen zu sein, um die Wirksamkeit von Cefoxitin zur Behandlung von unkomplizierter akuter Pyelonephritis und zu bewerten ihren Einfluss auf die Entstehung von Resistenzen zu untersuchen. Bei der Hälfte der teilnehmenden Frauen wird die Serumkonzentration von Cefoxitin wiederholt gemessen: 6 Blutproben, die innerhalb von 6 Stunden nach der Injektion einer der zwischen dem 3. und dem letzten Behandlungstag erhaltenen Dosen entnommen werden. Bei den ersten fünf aufgenommenen Patienten wird eine Sicherheitsbewertung durch einen unabhängigen Ausschuss durchgeführt.

Die genaue Inzidenz der ESBL-produzierenden E. coli akuten Pyelonephritis ohne schwere Symptome in den 8 teilnehmenden Zentren ist nicht bekannt. Im BICHAT-Krankenhaus betrug die Inzidenz von ESBL-produzierenden E.coli im Jahr 2008 0,66/100 Aufnahmen (57.778 Aufnahmen/Jahr). Es waren 0,46/1000 Krankenhausaufenthaltstage bei BEAUJON im Jahr 2009 mit 36,5 % aus Urinproben. Im selben Jahr verzeichnete das Krankenhaus Saint-Louis 18 Bakteriämien als Folge einer Infektion mit ESBL-produzierenden E. coli, wobei 6 % von einer HWI herrührten. Diese letzten Zahlen unterschätzen die tatsächliche Inzidenz von ESBL-produzierenden E. coli-Pyelonephritis in diesem Krankenhaus, wenn man nur die mit Bakteriämien verbundenen UTI berücksichtigt. Wir schätzen, dass es in diesen Zentren jedes Jahr etwa 10 Fälle von ESBL-produzierender E.coli-Pyelonephritis gibt.

Gliederung und Durchführung der Studie/Untersuchungen des CIC Sobald das Antibiogramm vorliegt, die Diagnose eines ESBL-produzierenden E. coli gesichert ist und nach Prüfung der Einschlusskriterien, Aufklärung und Einholung des schriftlichen Einverständnisses Cefoxitin (2 Gramm intravenöse Perfusion von 30 Minuten alle 6 Stunden) wird für 10 Tage verabreicht. An Tag 2, Tag 7 und am Ende der Behandlung, Tag 10, werden ein Kontrollbesuch und eine Urinkultur durchgeführt. Ein rektaler Abstrich wird bei der Aufnahme vor der ersten Antibiotikadosis, am Ende der Behandlung (Tag 10) und am Tag 40 durchgeführt. Der Einschlusszeitraum beträgt 2 Jahre und die Teilnahme jedes Patienten dauert 40 Tage.

Die PK-Studie wird an 20 Patienten durchgeführt, die an einem der 4 CIC im Krankenhaus Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR und HEGP eingeschrieben sind. Die Messung der Serumkonzentration von Cefoxitin wird am 3. Behandlungstag oder zwischen der 9. und 12. Antibiotikadosis durchgeführt. Proben werden wie folgt entnommen: t0 (unmittelbar vor Beginn der Infusion von Cefoxitin); t30 min (am Ende der Infusion); t45 min ; t1h ; t3h ; t6h (vor der nächsten Dosis) für insgesamt 6 Proben.

Bewertungskriterien für das primäre Ziel Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen, definiert am Ende der Behandlung mit Cefoxitin durch das Vorliegen der 3 folgenden Kriterien: (i) afebril (Temperatur > 36 °C und < 38 °C), (ii) Abklingen vorhandener Harnwegsbeschwerden zum Zeitpunkt der Diagnose: Dysurie, Harndrang, Häufigkeit, trüber Urin, Schmerzen beim Wasserlassen, Becken- oder Lendenschmerzen (iii) sterile Urinkultur.

Bewertungskriterien für das sekundäre Ziel (i) Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen 48 h nach Beginn der Behandlung mit Cefoxitin; (ii) früher Rückfall am Tag 40; (iii) PK/PD-Parameter; (iv) Nebenwirkungen von Cefoxitin.

Statistik, PK/PD-Modellierung, Optimierung des Cefoxitin-Dosierungsschemas Qualitative Variablen werden als Prozentsatz der untersuchten Probanden und quantitative Variablen als Median angegeben. Vergleiche verwenden nichtparametrische Tests. Die Tests sind bilateral und verwenden eine Signifikanzschwelle von 5 %. Die Rate des klinischen und mikrobiologischen Ansprechens am Ende der Behandlung mit Cefoxitin wird als Prozentsatz mit einem geschätzten Konfidenzintervall (KI) von 95 % (unter Verwendung einer Binomialverteilung) angegeben. Die PK-Analyse wird unter Verwendung eines Populationsansatzes durchgeführt und die durchschnittlichen PK-Parameter für Cefoxitin sowie die Variabilität zwischen den Patienten werden geschätzt. Die PK-Populationsanalyse wird verschiedene demografische und klinische Kovariablen untersuchen, um ihren Einfluss auf PK/PD-Parameter abzuwägen; Die untersuchten Kovariablen sind: Alter, Gewicht, BMI, Blutdruck und Kreatinin-Clearance. Um die Beziehung zwischen Pharmakokinetik und klinischem Ansprechen bei H48 und am Ende der Behandlung sowie bei J40±5 zu untersuchen, werden die PK-Parameter der Patienten unter Verwendung der nicht-parametrischen Tests von Wilcoxon und Mann-Whitney verglichen.

ESBL-produzierende E.coli-Stämme, die für Pyelonephritis bei Frauen verantwortlich sind: Typisierung und Identifizierung des Subtyps

ESBL-produzierende Stämme werden mit der Synergiemethode unter Verwendung einer Scheibe, die ein Cephalosporin der 3. Generation wie Cefotaxim enthält, und einer anderen Scheibe, die einen β-Lactamase-Inhibitor, Clavulansäure, enthält, gemäß den Empfehlungen der zuständigen Behörden für Antibiogramme gescreent. Die isolierten Stämme werden dann weiter auf drei Hauptaspekte hin analysiert: (i) die phylogenetische Gruppe wird durch Multiplex-PCR bestimmt (ii) die Sequenztypisierung der Stämme wird mittels multipler Sequenztypisierung durchgeführt (iii) das Vorhandensein von 46 assoziierten Genen mit extraintestinalen Virulenzfaktoren werden mittels Multiplex-PCR identifiziert.

Die Bestimmung des ESBL-Typs erfolgt ebenfalls durch PCR.

Nachweis von Cefoxitin-resistenten Stämmen, die den Gastrointestinaltrakt von Frauen mit Pyelonephritis vor der Behandlung mit Cefoxitin besiedeln; Auftreten von Resistenzen unter der Behandlung und Bestimmung assoziierter Resistenzmechanismen gegen Cefoxitin

Das Screening auf Enterobacteriaceae mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Cefoxitin erfolgt durch Ausplattieren eines Rektalabstrichs (oder einer Stuhlprobe) auf DRIGALSKI-Medium mit 10 mg/l Cefoxitin. Erworbene Resistenzmechanismen bei Arten, die normalerweise empfindlich auf Cefoxitin reagieren (E. coli, Klebsiella spp.) charakterisiert werden: Überproduktion von Amp C in E. coli, Überexpression von Effluxpumpen und Veränderungen der Purine in E. coli und K. pneumoniae. Wenn ein Vergleich von Stämmen erforderlich ist, erfolgt dies unter Verwendung von ERIC2-PCR, wie zuvor in der Literatur beschrieben.

Ethische Aspekte

Das Forschungsprotokoll wird nach Zustimmung des Projektträgers (mit Nachweis der erforderlichen Versicherung und Gebührenzahlung) der Ethikkommission vorgelegt. Die Stellungnahme des Ausschusses wird in ein Formular aufgenommen, das der Projektträger den zuständigen Behörden vor Beginn der Studie übermittelt. Alle eingeschriebenen Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben, bevor Untersuchungen oder Behandlungen durchgeführt werden. Die Einverständniserklärungen werden vom CIC 30 Jahre lang aufbewahrt. Die Patienten werden nach Abschluss der Studie über die Ergebnisse informiert.

Erwartete Auswirkungen der Studie auf die öffentliche Gesundheit

Die erwarteten Vorteile der Anwendung von Cefoxitin bei Frauen mit unkomplizierter akuter ESBL-produzierender E.coli-Pyelonephritis sind (i) eine klinische und mikrobiologische Wirksamkeit ähnlich der von Carbapenemen; (ii) eine Verringerung des Selektionsdrucks auf Bakterien, die den Gastrointestinaltrakt besiedeln Beitrag zur Verhinderung des Auftretens von Carbapenemase-produzierenden Enterobacteriaceae (iii) eine Verringerung der arzneimittelbedingten Kosten.