Kefoksitiinin teho ja farmakokineettiset/farmakodynaamiset parametrit naisilla, joilla on akuutti pyelonefriitti ilman vakavia oireita, jotka johtuvat laajakirjoista β-laktamaasia tuottavasta Escherichia colista (FOXICOLI)

Kliininen tutkimus:

Tämä on prospektiivinen, monikeskinen, ei-vertaileva, konseptitodistustutkimus, jossa arvioidaan kefoksitiinin tehoa naisilla, joilla on akuutti ESBL:ää tuottava E. coli -pyelonefriitti ilman vakavia oireita. Tämä antibiootti on jo kaupallisesti saatavilla ja sen siedettävyysprofiili tunnetaan hyvin, mutta sitä ei ole koskaan aiemmin arvioitu tämän tyyppisen infektion hoitamiseksi.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida kliinistä ja mikrobiologista vastetta kefoksitiinihoitoon naisilla, joilla on akuutti pyelonefriitti ilman ESBL:ää tuottavan E. colin aiheuttamia vakavia oireita.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

Naisilla, joilla on ESBL:ää tuottavan E.colin aiheuttama pyelonefriitti:

• Ymmärrä paremmin kuumeiseen virtsatieinfektioon liittyvän ESBL:ää tuottavan E. colin epidemiologiaa
• Arvioi kefoksitiinin käytön vaikutusta resistenssin syntymiseen maha-suolikanavan kolonisoivissa bakteereissa naisilla, joilla on kefoksitiinilla hoidettu pyelonefriitti, ja tunnista siihen liittyvät mekanismit
• Kuvaile kefoksitiinin PK/PD-parametrit, jotta voit optimoida tämän antibiootin annostusstrategian
• Arvioi kefoksitiinin toleranssiprofiili

Otoskoon määrittäminen, osallistumisen toteutettavuus Tässä proof of concept -tutkimuksessa ei voitu laskea vähimmäisotoskokoa, mutta yhteensä 40 potilaan osallistuminen kahdeksaan osallistuvaan keskukseen näyttää riittävältä arvioimaan kefoksitiinin tehoa komplisoitumattoman akuutin pyelonefriitin ja pyelonefriitin hoidossa. tutkia sen vaikutusta resistenssin syntymiseen. Puolet tutkimukseen osallistuneista naisista mitataan toistuvasti seerumin kefoksitiinin pitoisuudella: 6 verinäytettä kerätään 6 tunnin sisällä yhden 3. ja viimeisen hoitopäivän välisenä aikana saadun annoksen injektiosta. Riippumaton komitea tekee turvallisuusarvioinnin viidelle ensimmäiselle potilaalle.

ESBL:ää tuottavan E. colin akuutin pyelonefriitin tarkkaa ilmaantuvuutta ilman vakavia oireita kahdeksassa osallistuvassa keskuksessa ei tunneta. BICHAT-sairaalassa ESBL:tä tuottavan E.colin ilmaantuvuus vuonna 2008 oli 0,66/100 ottoa (57 778 vastaanottoa/vuosi). Se oli 0,46/1000 sairaalahoitopäivää BEAUJONissa vuonna 2009 ja 36,5 % virtsanäytteistä. Samana vuonna Saint-Louis'n sairaala kirjasi 18 sekundaarista bakteremiaa ESBL:ää tuottavan E.coli-infektion seurauksena, joista 6 % oli peräisin virtsatieinfektiosta. Nämä viimeiset luvut aliarvioivat ESBL:ää tuottavan E coli -pyelonefriitin todellisen esiintyvyyden kyseisessä sairaalassa, kun otetaan huomioon vain bakteremioihin liittyvä virtsatietulehdus. Arvioimme, että näissä keskuksissa on vuosittain noin 10 ESBL:ää tuottavaa E. coli -pyelonefriittitapausta.

CIC:n suorittaman tutkimuksen/tutkimusten pääpiirteet ja suorittaminen Heti kun antibiogrammi on saatavilla, joka vahvistaa ESBL:ää tuottavan E. coli -bakteerin diagnoosin ja sisällyttämiskriteerien, tietojen ja kirjallisen luvan saamisen jälkeen kefoksitiini (2) grammaa suonensisäistä perfuusiota 30 minuuttia 6 tunnin välein) annetaan 10 päivän ajan. Kontrollikäynti ja virtsaviljely suoritetaan päivänä 2, päivänä 7 ja hoidon lopussa päivänä 10. Rektaalinäyte otetaan rekisteröinnin yhteydessä ennen ensimmäistä antibioottiannosta, hoidon lopussa (päivä 10) ja päivänä 40. Osallistumisaika on 2 vuotta ja kunkin potilaan osallistuminen kestää 40 päivää.

PK-tutkimus tehdään 20 potilaalle, jotka on otettu yhteen Saint-Louisin, BICHATin, HENRI-MONDORin ja HEGP:n sairaalan neljästä CIC:stä. Seerumin kefoksitiinin pitoisuus mitataan 3. hoitopäivänä tai 9. ja 12. antibioottiannoksen välillä. Näytteet otetaan seuraavasti: t0 (välittömästi ennen kefoksitiinin infusoinnin aloittamista); t30 min (infuusion lopussa); t45 min; t1h; t3h; t6h (ennen seuraavaa annosta) yhteensä 6 näytettä.

Arviointikriteerit ensisijaiselle tavoitteelle Kliininen ja mikrobiologinen vaste, joka määritellään kefoksitiinihoidon lopussa seuraavien kolmen kriteerin mukaan: (i) kuumeinen (lämpötila > 36° ja < 38°C), (ii) virtsaamisoireiden häviäminen diagnoosihetkellä: dysuria, kiireellisyys, tiheys, samea virtsa, kipu virtsatessa, lantion tai lannerangan kipu (iii) steriili virtsaviljely.

Toissijaisen tavoitteen arviointikriteerit (i) Kliininen ja mikrobiologinen vaste 48 tunnin kuluttua kefoksitiinihoidon aloittamisesta; (ii) Varhainen uusiutuminen 40. päivänä; (iii) PK/PD-parametrit; (iv) kefoksitiinin sivuvaikutukset.

Tilastot, PK/PD-mallinnus, kefoksitiinin annosteluohjelman optimointi Laadulliset muuttujat raportoidaan prosentteina tutkituista ja kvantitatiiviset muuttujat mediaanilla. Vertailussa käytetään ei-parametrisia testejä. Testit ovat kahdenvälisiä ja niissä käytetään 5 %:n merkitsevyyskynnystä. Kliinisen ja mikrobiologisen vasteen määrä kefoksitiinihoidon lopussa ilmoitetaan prosentteina luottamusvälin (CI) arviolla 95 % (käyttämällä binomiaalista jakaumaa). PK-analyysi suoritetaan käyttäen populaatiolähestymistapaa ja kefoksitiinin keskimääräiset PK-parametrit sekä potilaiden välinen vaihtelu arvioidaan. PK-populaatioanalyysissä tarkastellaan erilaisia ​​demografisia ja kliinisiä yhteismuuttujia, jotta voidaan punnita niiden vaikutusta PK/PD-parametreihin; tutkittavat yhteismuuttujat ovat: ikä, paino, BMI, verenpaine ja kreatiniinipuhdistuma. Farmakokineetiikan ja kliinisen vasteen välisen suhteen tutkimiseksi H48:ssa ja hoidon lopussa sekä J40±5:ssä verrataan potilaiden PK-parametreja Wilcoxonin ja Mann-Whitneyn ei-parametrisilla testeillä.

ESBL:ää tuottavat E. coli -kannat, jotka aiheuttavat naisten pyelonefriitin: alatyypin tyypitys ja tunnistaminen

ESBL:ää tuottavat kannat seulotaan synergiamenetelmällä käyttämällä 3. sukupolven kefalosporiinia, kuten kefotaksiimia, sisältävää kiekkoa ja toista β-laktamaasi-inhibiittoria, klavulaanihappoa, sisältävää kiekkoa antibiogrammin toimivaltaisten viranomaisten suositusten mukaisesti. Eristettyjä kantoja analysoidaan sitten edelleen kolmen pääasiallisen näkökohdan osalta: (i) fylogeneettinen ryhmä määritetään multipleksisellä PCR:llä (ii) kantojen sekvenssityypitys tehdään käyttämällä Multiple Sequence Typing -menetelmää (iii) 46 liittyvän geenin läsnäolo. suoliston ulkopuolisten virulenssitekijöiden kanssa tunnistetaan multipleksisellä PCR:llä.

ESBL-tyypin määritys tehdään myös PCR:llä.

Kefoksitiinille vastustuskykyisten kantojen havaitseminen pyelonefriittia sairastavien naisten maha-suolikanavassa ennen kefoksitiinihoitoa; resistenssin ilmaantuminen hoidon aikana ja siihen liittyvien kefoksitiiniresistenssimekanismien määrittäminen

Kefoksitiinille alentuneen herkkyyden omaavien enterobakteerien seulonta tehdään maljaamalla peräsuolen vanupuikko (tai ulostenäyte) DRIGALSKI-elatusaineelle, joka sisältää 10 mg/l kefoksitiinia. Hankitut resistenssimekanismit lajeissa, jotka ovat normaalisti herkkiä kefoksitiinille (E. coli, Klebsiella spp.) karakterisoidaan: Amp C:n liikatuotanto E. colissa, ulosvirtauspumppujen liiallinen ilmentyminen ja puriinien muutokset E. colissa ja K. pneumoniaessa. Jos kantojen vertailu on tarpeen, se tehdään käyttämällä ERIC2 PCR:ää, kuten kirjallisuudessa on aiemmin kuvattu.

Eettiset näkökohdat

Tutkimuspöytäkirja esitellään eettiselle toimikunnalle, kun promoottorin suostumus on saatu (todisteena vaadittavasta vakuutuksesta ja maksujen suorittamisesta). Komitean lausunto sisällytetään lomakkeeseen, jonka vetäjä toimittaa toimivaltaisille viranomaisille ennen tutkimuksen aloittamista. Kaikkien ilmoittautuneiden potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus ennen minkään tutkimuksen tai hoidon suorittamista. CIC säilyttää suostumuslomakkeita 30 vuotta. Potilaille ilmoitetaan tuloksista tutkimuksen päätyttyä.

Tutkimuksen odotettu kansanterveysvaikutus

Kefoksitiinin käytön odotetut hyödyt naisilla, joilla on komplisoitumaton akuutti ESBL:ää tuottava E. coli pyelonefriitti, ovat (i) kliininen ja mikrobiologinen tehokkuus, joka on samanlainen kuin karbapeneemeillä; (ii) ruoansulatuskanavaa kolonisoivien bakteerien selektiopaineen väheneminen. auttaa estämään karbapenemaasia tuottavien Enterobacteriaceae-bakteerien ilmaantumista (iii) lääkkeisiin liittyvien kustannusten lasku.