头孢西丁对因产超广谱 β-内酰胺酶大肠杆菌而无严重症状的急性肾盂肾炎妇女的疗效和药代动力学/药效学参数 (FOXICOLI)

临床研究：

这是一项前瞻性、多中心、非比较性概念验证研究，评估头孢西丁对患有急性产 ESBL 大肠杆菌肾盂肾炎且无严重症状的女性的疗效。 这种抗生素已经上市，其耐受性也广为人知，但之前从未对它治疗这种特殊类型的感染进行过评估。

本研究的主要目的是评估在没有由产 ESBL 大肠杆菌引起的严重症状的急性肾盂肾炎妇女中使用头孢西丁治疗的临床和微生物学反应。

次要目标是：

在由产 ESBL 大肠杆菌引起的肾盂肾炎女性中：

• 更好地了解与发热性 UTI 相关的产 ESBL 大肠杆菌的当前流行病学
• 评估使用头孢西丁对接受头孢西丁治疗的女性肾盂肾炎患者胃肠道定植细菌出现耐药性的影响，并确定相关机制
• 表征头孢西丁的 PK/PD 参数以优化该抗生素的剂量策略
• 评估头孢西丁的耐受性

样本量的确定，入组的可行性 在这个概念验证研究中无法计算最小样本量的确定，但 8 个参与中心的 40 名患者的总入组似乎足以评估头孢西丁治疗无并发症的急性肾盂肾炎和研究其对耐药性出现的影响。 一半的登记妇女将重复测量头孢西丁的血清浓度：在治疗的第 3 天和最后一天之间注射其中一剂后 6 小时内收集 6 份血样。 一个独立委员会将对前五名登记的患者进行安全评估。

8 个参与中心中无严重症状的产 ESBL 大肠杆菌急性肾盂肾炎的确切发病率尚不清楚。 在 BICHAT 医院，2008 年产 ESBL 大肠杆菌的发生率为 0.66/100 入院（57778 入院/年）。 2009 年 BEAUJON 的住院天数为 0.46/1000，其中 36.5% 来自尿液样本。 同年，圣路易斯医院记录了 18 例继发于产 ESBL 大肠杆菌感染的菌血症，其中 6% 来自 UTI。 最后这些数字低估了该医院产 ESBL 大肠杆菌肾盂肾炎的实际发病率，仅考虑了与菌血症相关的 UTI。 我们估计这些中心每年大约有 10 例产 ESBL 大肠杆菌肾盂肾炎。

CIC 进行的研究/调查的概述和实施 一旦获得抗菌谱，确认对产 ESBL 大肠杆菌的诊断，并在确认纳入标准、信息和获得书面同意书后，头孢西丁 (2每 6 小时静脉灌注 30 克），持续 10 天。 对照访问和尿培养将在第 2 天、第 7 天和治疗结束时第 10 天进行。 将在首次服用抗生素之前、治疗结束时（第 10 天）和第 40 天进行直肠拭子检查。 纳入期为 2 年，每位患者的参与时间为 40 天。

PK 研究将对在圣路易斯、BICHAT、HENRI-MONDOR 和 HEGP 医院的 4 个 CIC 之一登记的 20 名患者进行。 头孢西丁血清浓度的测量将在治疗的第 3 天或第 9 次和第 12 次抗生素剂量之间进行。 样品将按如下方式采集：t0（即在开始输注头孢西丁之前）； t30 分钟（输液结束时）； t45 分钟； t1h ; t3h ; t6h（下一次给药前）总共 6 个样品。

主要目标的评估标准 临床和微生物反应在头孢西丁治疗结束时定义为存在以下 3 条标准：(i) 无发热（温度 > 36° 且 < 38°C），(ii) 存在的泌尿系统症状消退诊断时：排尿困难、尿急、尿频、尿液浑浊、排尿疼痛、骨盆或腰部疼痛 (iii) 无菌尿培养。

次要目标的评价标准 (i) 开始使用头孢西丁治疗后 48 小时的临床和微生物学反应； (ii) 第 40 天早期复发； (iii) PK/PD 参数； (iv) 头孢西丁的副作用。

统计学、PK/PD 建模、头孢西丁给药方案优化 定性变量将以研究受试者的百分比和中位数的定量变量报告。 比较将使用非参数测试。 测试将是双边的，并使用 5% 的显着性阈值。 头孢西丁治疗结束时的临床和微生物反应率将以百分比形式报告，估计置信区间 (CI) 为 95%（使用二项分布）。 将使用群体方法进行 PK 分析，并估计头孢西丁的平均 PK 参数以及患者间的变异性。 PK 群体分析将检查不同的人口统计学和临床​​协变量，以权衡它们对 PK/PD 参数的影响；研究的协变量将是：年龄、体重、BMI、血压和肌酐清除率。 为了研究 H48 和治疗结束时以及 J40±5 时的药代动力学和临床反应之间的关系，将使用 Wilcoxon 和 Mann-Whitney 非参数检验比较患者的 PK 参数。

导致女性肾盂肾炎的产 ESBL 大肠杆菌菌株：分型和亚型鉴定

根据抗菌谱主管部门的建议，采用协同法筛选产 ESBL 菌株，使用含有第 3 代头孢菌素（如头孢噻肟）的纸片和含有 β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸的纸片。 然后将在三个主要方面进一步分析分离的菌株：（i）系统发育组将通过多重 PCR 确定（ii）菌株的序列分型将使用多重序列分型完成（iii）存在 46 个相关基因具有肠外毒力因子的病毒将通过多重 PCR 鉴定。

ESBL 类型的确定也将通过 PCR 完成。

头孢西丁治疗前肾盂肾炎女性胃肠道定植头孢西丁耐药菌株的检测；治疗中耐药性的出现和头孢西丁耐药相关机制的确定

通过将直肠拭子（或粪便样本）铺在含有 10 mg/l 头孢西丁的 DRIGALSKI 培养基上，筛选对头孢西丁敏感性降低的肠杆菌科细菌。 通常对头孢西丁敏感的物种的获得性耐药机制（大肠杆菌） coli, Klebsiella spp.) 将被表征为：大肠杆菌中 Amp C 的过度生产、外排泵的过度表达以及大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌中嘌呤的变化。 如果需要比较菌株，将使用 ERIC2 PCR 来完成，如先前在文献中所述。

伦理方面

一旦获得发起人的同意（提供所需保险和费用支付的证明），研究方案将提交给伦理委员会。 委员会的意见将包含在发起人在开始研究之前提交给主管当局的表格中。 在进行任何调查或治疗之前，所有登记的患者都必须签署知情同意书。 同意书将由 CIC 保存 30 年。 研究完成后，患者将被告知结果。

研究的预期公共卫生影响

在患有无并发症的急性产 ESBL 大肠杆菌肾盂肾炎的女性中使用头孢西丁的预期益处是 (i) 与碳青霉烯类药物相似的临床和微生物学有效性；(ii) 降低胃肠道定植细菌的选择压力，从而有助于防止产生碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌的出现 (iii) 降低药物相关成本。