Effekt og farmakokinetiske/farmakodynamiske parametre for Cefoxitin hos kvinder med akut pyelonefritis uden alvorlighedssymptomer på grund af udvidet spektrum β-lactamase producerende Escherichia coli (FOXICOLI)

Klinisk undersøgelse:

Dette er et prospektivt, multicentrisk, ikke-komparativt proof of concept-studie, der evaluerer effektiviteten af ​​cefoxitin hos kvinder med akut ESBL-producerende E. coli pyelonefritis uden alvorlige symptomer. Dette antibiotikum er allerede kommercielt tilgængeligt, og dets tolerabilitetsprofil er velkendt, men det er aldrig tidligere blevet evalueret til at behandle denne særlige type infektion.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere den kliniske og mikrobiologiske respons på behandling med cefoxitin hos kvinder med akut pyelonefritis uden sværhedsgradssymptomer på grund af ESBL-producerende E. coli.

De sekundære mål er:

Hos kvinder med pyelonefritis forårsaget af ESBL-producerende E.coli:

• Få en bedre forståelse af den nuværende epidemiologi af ESBL-producerende E. coli forbundet med febril UVI
• Vurder indvirkningen af ​​cefoxitinbrug på fremkomsten af ​​resistens i de koloniserende bakterier i mave-tarmkanalen hos kvinder med pyelonefritis behandlet med cefoxitin og identificer de tilknyttede mekanismer
• Karakteriser PK/PD-parametrene for cefoxitin for at optimere doseringsstrategien for det pågældende antibiotikum
• Vurder toleranceprofilen for cefoxitin

Bestemmelse af prøvestørrelse, gennemførlighed af tilmelding Ingen bestemmelse af den minimale prøvestørrelse kunne beregnes i dette proof of concept-studie, men en samlet indskrivning på 40 patienter i de 8 deltagende centre synes tilstrækkelig til at evaluere effektiviteten af ​​cefoxitin til behandling af ukompliceret akut pyelonefritis og at studere dens indvirkning på fremkomsten af ​​resistens. Halvdelen af ​​de tilmeldte kvinder vil have gentagen måling af serumkoncentrationen af ​​cefoxitin: 6 blodprøver indsamlet inden for 6 timer efter injektionen af ​​en af ​​de doser, der blev modtaget mellem den 3. og den sidste behandlingsdag. En sikkerhedsvurdering af et uafhængigt udvalg vil blive gennemført på de første fem patienter, der er indskrevet.

Den præcise forekomst af ESBL-producerende E.coli akut pyelonefritis uden sværhedsgradssymptomer i de 8 deltagende centre er ukendt. På BICHAT hospital var forekomsten af ​​ESBL-producerende E.coli i 2008 0,66/100 indlæggelser (57 778 indlæggelser/år). Det var 0,46/1000 indlæggelsesdage på BEAUJON i 2009 med 36,5 % fra urinprøver. Samme år registrerede Saint-Louis hospital 18 bakteriæmier sekundært til infektion med ESBL-producerende E.coli med 6% stammende fra en UVI. Disse sidste tal undervurderer den faktiske forekomst af ESBL-producerende E coli pyelonefritis på det pågældende hospital, kun under hensyntagen til UVI forbundet med bakteriemi. Vi vurderer, at der er cirka 10 tilfælde af ESBL-producerende E.coli pyelonefritis i disse centre hvert år.

Skitsering og gennemførelse af undersøgelsen/undersøgelserne udført af CIC Så snart antibiogrammet er tilgængeligt, bekræfter diagnosen af ​​en ESBL-producerende E. coli og efter verifikation af inklusionskriterierne, information og indhentning af det skriftlige samtykke, cefoxitin (2) gram intravenøs perfusion på 30 minutter hver 6. time) vil blive givet i 10 dage. Et kontrolbesøg og urindyrkning vil blive udført på dag 2, dag 7 og ved behandlingens afslutning, dag 10. En rektal podning vil blive udført ved optagelse før den første dosis antibiotika, ved afslutningen af ​​behandlingen (dag 10) og på dag 40. Inklusionsperioden vil være 2 år, og hver patients deltagelse vil vare 40 dage.

PK-studiet vil blive udført på 20 patienter indskrevet på en af ​​de 4 CIC på hospitalet Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR og HEGP. Måling af serumkoncentrationen af ​​cefoxitin vil blive foretaget på 3. behandlingsdag eller mellem 9. og 12. dosis af antibiotika. Prøver vil blive taget som følger: t0 (umiddelbart før påbegyndelse af infusion af cefoxitin); t30 min (ved slutningen af ​​infusionen); t45 min; t1h; t3h; t6h (før næste dosis) for i alt 6 prøver.

Evalueringskriterier for det primære mål Klinisk og mikrobiologisk respons defineret ved afslutningen af ​​cefoxitinbehandling ved tilstedeværelsen af ​​de 3 følgende kriterier: (i) afebril (temperatur > 36° og < 38°C), (ii) opløsning af tilstedeværende urinsymptomer på diagnosetidspunktet: dysuri, uopsættelighed, hyppighed, uklar urin, smerter ved vandladning, bækken- eller lændesmerter (iii) steril urinkultur.

Evalueringskriterier for det sekundære mål (i) Klinisk og mikrobiologisk respons 48 timer efter påbegyndelse af behandling med cefoxitin; (ii) Tidligt tilbagefald på dag 40; (iii) PK/PD-parametre; (iv) bivirkninger af cefoxitin.

Statistik, PK/PD-modellering, optimering af cefoxitin-dosisregime Kvalitative variabler vil blive rapporteret i procent af de undersøgte forsøgspersoner og kvantitative variabler med en median. Sammenligninger vil bruge ikke-parametriske tests. Testene vil være bilaterale og anvender en signifikansgrænse på 5 %. Graden af ​​klinisk og mikrobiologisk respons ved afslutningen af ​​behandlingen med cefoxitin vil blive rapporteret som en procentdel med et estimat af konfidensintervallet (CI) på 95 % (ved anvendelse af en binomial fordeling). PK-analyse vil blive udført ved hjælp af en populationstilgang, og gennemsnitlige PK-parametre for cefoxitin vil blive estimeret såvel som interpatientvariabilitet. PK-populationsanalysen vil undersøge forskellige demografiske og kliniske kovariabler for at afveje deres indflydelse på PK/PD-parametre; de undersøgte kovariabler vil være: alder, vægt, BMI, blodtryk og kreatininclearance. For at studere sammenhængen mellem farmakokinetik og klinisk respons ved H48 og ved behandlingens afslutning samt ved J40±5, vil patienternes PK-parametre blive sammenlignet ved brug af Wilcoxon og Mann-Whitneys ikke-parametriske test.

ESBL-producerende E.coli-stammer ansvarlige for pyelonefritis hos kvinder: typning og identifikation af undertype

ESBL-producerende stammer vil blive screenet med synergimetoden ved at bruge en disk, der indeholder en 3. generations cephalosporin, såsom cefotaxim, og en anden disk, der indeholder en β-lactamase-hæmmer, clavulansyre, i henhold til anbefalingerne fra de kompetente antibiogrammyndigheder. De isolerede stammer vil derefter blive analyseret yderligere på tre hovedaspekter: (i) den fylogenetiske gruppe vil blive bestemt ved multipleks PCR (ii) stammernes sekvens-typning vil blive udført ved hjælp af Multiple Sequence Typing (iii) tilstedeværelsen af ​​46 gener associeret med ekstra-intestinale virulensfaktorer vil blive identificeret gennem multipleks PCR.

Bestemmelsen af ​​ESBL-type vil også blive foretaget ved PCR.

Påvisning af cefoxitin-resistente stammer, der koloniserer mave-tarmkanalen hos kvinder med pyelonefritis før behandling med cefoxitin; fremkomst af resistens under behandling og bestemmelse af associerede mekanismer for resistens over for cefoxitin

Screening for enterobacteriaceae med reduceret følsomhed over for cefoxitin vil blive udført ved at udplade en rektal podning (eller en afføringsprøve) på DRIGALSKI-medier indeholdende 10 mg/l cefoxitin. Erhvervede resistensmekanismer hos arter, der normalt er følsomme over for cefoxitin (E. coli, Klebsiella spp.) vil blive karakteriseret: hyperproduktion af Amp C i E. coli, hyperekspression af effluxpumper og ændringer i puriner i E. coli og K. pneumoniae. Hvis det er nødvendigt at sammenligne stammer, vil det blive gjort ved hjælp af ERIC2 PCR som tidligere beskrevet i litteraturen.

Etiske aspekter

Forskningsprotokollen vil blive præsenteret for den etiske komité, når samtykke fra arrangøren er opnået (med bevis for den påkrævede forsikring og betaling af gebyrer). Udvalgets udtalelse vil blive inkluderet i en formular, som projektlederen sender til de kompetente myndigheder, inden undersøgelsen påbegyndes. Alle tilmeldte patienter skal underskrive et informeret samtykke, før nogen undersøgelse eller behandling udføres. Samtykkeformularerne opbevares i 30 år af CIC. Patienterne vil blive informeret om resultaterne efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

Forventet indvirkning på folkesundheden af ​​undersøgelsen

De forventede fordele ved at bruge cefoxitin til kvinder med ukompliceret akut ESBL-producerende E.coli pyelonefritis er (i) en klinisk og mikrobiologisk effektivitet svarende til den af ​​carbapenemer; (ii) et fald i selektionstrykket på bakterier, der koloniserer mave-tarmkanalen, således bidrager til at forhindre fremkomsten af ​​carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae (iii) et fald i lægemiddelrelaterede omkostninger.