대장균을 생성하는 확장 스펙트럼 β-lactamase로 인한 중증도 증상이 없는 급성 신우신염 여성에서 Cefoxitin의 효능 및 약동학/약력학 매개변수 (FOXICOLI)

임상 연구:

이것은 심각한 증상이 없는 급성 ESBL 생성 대장균 신우신염이 있는 여성에서 세폭시틴의 효능을 평가하는 전향적, 다기관, 비비교, 개념 증명 연구입니다. 이 항생제는 이미 상업적으로 이용 가능하고 내약성 프로파일은 잘 알려져 있지만, 이 특정 유형의 감염을 치료하기 위해 이전에 평가된 적이 없습니다.

이 연구의 주요 목적은 ESBL 생성 대장균으로 인한 중증도 증상이 없는 급성 신우신염 여성에서 세폭시틴 치료에 대한 임상적 및 미생물학적 반응을 평가하는 것입니다.

보조 목표는 다음과 같습니다.

ESBL 생성 대장균으로 인한 신우신염이 있는 여성의 경우:

• 열성 UTI와 관련된 ESBL 생성 대장균의 현재 역학에 대해 더 잘 이해하십시오.
• 세폭시틴으로 치료한 여성 신우신염 환자의 위장관 세균 집락에서 내성 출현에 대한 세폭시틴 사용의 영향을 평가하고 관련 메커니즘을 확인합니다.
• 해당 항생제의 용량 전략을 최적화하기 위해 세폭시틴의 PK/PD 매개변수를 특성화합니다.
• 세폭시틴의 내성 프로파일 평가

표본 크기 결정, 등록 타당성 이 개념 증명 연구에서는 최소 표본 크기를 결정할 수 없었지만 8개 참여 센터에 총 40명의 환자가 등록되어 합병증이 없는 급성 신우신염 및 저항의 출현에 미치는 영향을 연구합니다. 등록된 여성의 절반은 세폭시틴의 혈청 농도를 반복적으로 측정합니다: 치료 3일과 마지막 날 사이에 받은 용량 중 하나를 주사한 후 6시간 이내에 6개의 혈액 샘플을 수집합니다. 등록된 처음 5명의 환자에 대해 독립적인 위원회의 보안 평가가 수행됩니다.

8개 참여 센터에서 심각한 증상이 없는 ESBL 생성 대장균 급성 신우신염의 정확한 발생률은 알려져 있지 않습니다. BICHAT 병원에서 2008년 ESBL 생성 대장균 발생률은 입원 100명당 0.66명(입원 57,778명/년)이었다. 소변 샘플에서 36.5%로 2009년 BEAUJON에서 0.46/1000 입원 일수였습니다. 같은 해 Saint-Louis 병원은 ESBL 생성 대장균 감염에 따른 2차 균혈증 18건을 기록했으며 6%는 요로 감염에서 비롯되었습니다. 마지막 숫자는 균혈증과 관련된 UTI만을 고려하여 해당 병원에서 ESBL 생성 대장균 신우신염의 실제 발생률을 과소평가합니다. 우리는 매년 이 센터에서 약 10건의 ESBL 생성 대장균 신우신염 사례가 있다고 추정합니다.

CIC가 수행하는 연구/조사의 개요 및 수행 ESBL 생성 대장균의 진단을 확인하는 항생제가 사용 가능한 즉시 포함 기준, 정보 및 서면 동의서 획득, 세폭시틴(2 6시간마다 30분의 그램 정맥 관류)를 10일 동안 제공합니다. 대조군 방문 및 소변 배양은 2일차, 7일차 및 치료 종료일인 10일차에 수행될 것입니다. 직장 면봉 검사는 등록 시 첫 번째 항생제 투여 전, 치료 종료 시(10일) 및 40일에 수행됩니다. 포함 기간은 2년이며 각 환자의 참여 기간은 40일입니다.

PK 연구는 Saint-Louis 병원의 4개 CIC, BICHAT, HENRI-MONDOR 및 HEGP 중 하나에 등록된 20명의 환자에 대해 수행될 것입니다. 세폭시틴의 혈청 농도 측정은 치료 3일째 또는 항생제 9~12회 투여 사이에 실시합니다. 샘플은 다음과 같이 채취됩니다: t0(세폭시틴 주입을 시작하기 직전); t30분(주입 종료 시); t45분 ; t1h ; t3h ; 총 6개 샘플에 대한 t6h(다음 투여 전).

1차 목표에 대한 평가 기준 세폭시틴 치료 종료 시 다음 3가지 기준의 존재에 의해 정의되는 임상 및 미생물 반응에 대한 평가 기준: (i) 발열(온도 > 36° 및 < 38°C), (ii) 존재하는 배뇨 증상의 소실 진단 당시: 배뇨곤란, 절박뇨, 빈뇨, 혼탁한 소변, 배뇨 시 통증, 골반 또는 요추 통증 (iii) 무균 소변 배양.

2차 목표에 대한 평가 기준 (i) 세폭시틴으로 치료를 시작한 후 48시간에 임상적 및 미생물학적 반응; (ii) 40일째 조기 재발; (iii) PK/PD 매개변수; (iv) 세폭시틴의 부작용.

통계, PK/PD 모델링, 세폭시틴 투약 요법 최적화 정성적 변수는 연구 대상의 백분율로 보고하고 정량적 변수는 중앙값으로 보고합니다. 비교는 비모수 테스트를 사용합니다. 테스트는 양방향이며 5%의 유의성 임계값을 사용합니다. 세폭시틴 치료 종료 시 임상적 및 미생물학적 반응률은 신뢰구간(CI) 추정치 95%(이항 분포 사용)와 함께 백분율로 보고됩니다. 집단 접근법을 사용하여 PK 분석을 수행하고 세폭시틴에 대한 평균 PK 매개변수 및 환자간 가변성을 추정할 것입니다. PK 모집단 분석은 PK/PD 매개변수에 대한 영향을 평가하기 위해 다양한 인구통계학적 및 임상적 공변량을 조사할 것입니다. 연구된 공변인은 연령, 체중, BMI, 혈압 및 크레아티닌 청소율입니다. 약동학 및 H48에서의 임상 반응과 J40±5에서의 임상 반응 사이의 관계를 연구하기 위해 환자의 PK 매개변수를 Wilcoxon 및 Mann-Whitney 비모수 테스트를 사용하여 비교합니다.

여성의 신우신염을 유발하는 ESBL 생성 대장균 변종: 하위 유형의 유형 및 식별

ESBL 생성 균주는 항생제 관할당국의 권고에 따라 cefotaxime과 같은 3세대 cephalosporin이 포함된 디스크와 β-lactamase 억제제인 ​​clavulanic acid가 포함된 또 다른 디스크를 사용하여 시너지 방법으로 스크리닝됩니다. 분리된 균주는 세 가지 주요 측면에서 추가로 분석됩니다. 장외 독성 인자가 있는 경우에는 다중 PCR을 통해 확인합니다.

ESBL 유형의 결정도 PCR에 의해 수행됩니다.

세폭시틴으로 치료하기 전에 신우신염이 있는 여성의 위장관을 집락화하는 세폭시틴 내성 균주의 검출; 치료 중인 내성의 출현 및 세폭시틴에 대한 관련 내성 메커니즘의 결정

세폭시틴에 대한 감수성이 감소된 장내세균에 대한 스크리닝은 10mg/l의 세폭시틴을 함유한 DRIGALSKI 배지에 직장 면봉(또는 대변 샘플)을 도말하여 수행됩니다. 일반적으로 세폭시틴에 민감한 종의 후천적 내성 기전(E. 대장균, Klebsiella spp.)는 대장균에서 Amp C의 과생산, 유출 펌프의 과발현 및 E. coli et K. pneumoniae에서 퓨린의 변화를 특징으로 합니다. 균주 비교가 필요한 경우 이전에 문헌에서 설명한 대로 ERIC2 PCR을 사용하여 수행됩니다.

윤리적 측면

연구 프로토콜은 프로모터의 동의를 얻은 후 윤리위원회에 제출됩니다(필요한 보험 증빙 및 수수료 지불과 함께). 위원회의 의견은 연구가 시작되기 전에 발기인이 관할 당국에 전달하는 양식에 포함됩니다. 등록된 모든 환자는 조사 또는 치료를 수행하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 동의서는 CIC에서 30년간 보관합니다. 연구 완료 후 환자에게 결과를 통보합니다.

연구의 예상되는 공중 보건 영향

합병증이 없는 급성 ESBL 생성 대장균 신우신염이 있는 여성에서 cefoxitin을 사용하여 예상되는 이점은 (i) carbapenem과 유사한 임상적 및 미생물학적 효과, (ii) 위장관에 집락하는 박테리아에 대한 선택 압력 감소, 따라서 카바페넴분해효소 생성 장내세균의 출현 방지에 기여 (iii) 약물 관련 비용 감소.