A cefoxitin hatékonysága és farmakokinetikai/farmakodinámiás paraméterei akut pyelonephritisben szenvedő nőknél, súlyossági tünetek nélkül a kiterjesztett spektrumú β-laktamázt termelő Escherichia coli miatt (FOXICOLI)

Klinikai vizsgálat:

Ez egy prospektív, multicentrikus, nem összehasonlító, bizonyítási koncepció, amely a cefoxitin hatékonyságát értékeli akut ESBL-termelő E. coli pyelonephritisben szenvedő nőknél, súlyossági tünetek nélkül. Ez az antibiotikum már kapható a kereskedelemben, és tolerálhatósági profilja jól ismert, de korábban soha nem értékelték e bizonyos típusú fertőzés kezelésére.

E vizsgálat elsődleges célja a cefoxitin-kezelésre adott klinikai és mikrobiológiai válasz értékelése akut pyelonephritisben szenvedő nőknél, ESBL-termelő E. coli okozta súlyossági tünetek nélkül.

A másodlagos célok a következők:

ESBL-termelő E.coli által okozott pyelonephritisben szenvedő nőknél:

• Ismerje meg jobban a lázas UTI-vel összefüggő ESBL-termelő E. coli jelenlegi epidemiológiáját
• Mérje fel a cefoxitin használatának hatását a gyomor-bél traktus kolonizáló baktériumaiban a rezisztencia kialakulására cefoxitinnel kezelt, pyelonephritisben szenvedő nőknél, és azonosítsa a kapcsolódó mechanizmusokat
• Jellemezze a cefoxitin PK/PD paramétereit az adott antibiotikum adagolási stratégiájának optimalizálása érdekében
• Mérje fel a cefoxitin toleranciaprofilját

A mintanagyság meghatározása, a felvétel megvalósíthatósága Ebben a koncepcióbizonyítási vizsgálatban nem lehetett meghatározni a minimális mintanagyságot, de a 8 résztvevő központban összesen 40 beteg felvétele megfelelőnek tűnik a cefoxitin hatásosságának értékeléséhez a szövődménymentes akut pyelonephritis és hogy tanulmányozza annak hatását az ellenállás kialakulására. A beiratkozott nők felénél ismételten meg kell mérni a cefoxitin szérumkoncentrációját: 6 vérmintát vettek a kezelés 3. és utolsó napja között kapott adagok egyikének beadását követő 6 órán belül. Egy független bizottság biztonsági értékelést végez az első öt beiratkozott betegen.

Az ESBL-termelő E.coli akut pyelonephritis pontos előfordulási gyakorisága súlyos tünetek nélkül a 8 résztvevő központban nem ismert. A BICHAT kórházban az ESBL-termelő E.coli incidenciája 2008-ban 0,66/100 felvétel volt (57 778 felvétel/év). 2009-ben 0,46/1000 kórházi kezelési nap volt a BEAUJON-nál, 36,5%-kal a vizeletmintákból. Ugyanebben az évben a Saint-Louis kórházban 18 ESBL-termelő E.coli fertőzés miatti másodlagos bakteriémiát regisztráltak, amelyek 6%-a UTI-ből származott. Az utolsó számok alábecsülik az ESBL-termelő E coli pyelonephritis tényleges előfordulását abban a kórházban, csak a bakteremiákkal összefüggő UTI-t figyelembe véve. Becsléseink szerint ezekben a központokban évente körülbelül 10 ESBL-termelő E.coli pyelonephritis eset fordul elő.

A CIC által végzett vizsgálat/vizsgálatok vázlata és lefolytatása Amint rendelkezésre áll az antibiogram, amely megerősíti az ESBL-termelő E. coli diagnózisát, és a felvételi kritériumok, információk és az írásbeli hozzájárulás megszerzése után a cefoxitin (2) gramm intravénás perfúzió 6 óránként 30 perc) 10 napon keresztül. A 2., a 7. napon és a kezelés végén a 10. napon kontrollvizit és vizelettenyésztés történik. A rektális tampont a beiratkozáskor az első antibiotikum adag beadása előtt, a kezelés végén (10. nap) és a 40. napon vesznek le. A felvételi időszak 2 év, és minden beteg részvétele 40 napig tart.

A farmakokinetikai vizsgálatot 20 betegen végzik el, akiket a Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR és HEGP kórház 4 CIC egyikébe vettek fel. A cefoxitin szérumkoncentrációját a kezelés 3. napján, vagy az antibiotikum 9. és 12. adagja között kell megmérni. A mintavétel a következőképpen történik: t0 (közvetlenül a cefoxitin infúzió megkezdése előtt); t30 perc (az infúzió végén); t45 perc; t1h ; t3h ; t6h (a következő adag előtt) összesen 6 minta esetén.

Az elsődleges cél értékelési kritériumai Klinikai és mikrobiológiai válasz, amelyet a cefoxitin-kezelés végén a következő 3 kritérium megléte határoz meg: (i) febrilis (hőmérséklet > 36° és < 38°C), (ii) a vizeletürítési tünetek megszűnése a diagnózis felállításakor: dysuria, sürgősség, gyakoriság, zavaros vizelet, fájdalom vizeléskor, kismedencei vagy ágyéki fájdalom (iii) steril vizelettenyészet.

A másodlagos cél értékelési kritériumai (i) Klinikai és mikrobiológiai válasz 48 órával a cefoxitin-kezelés megkezdése után; (ii) korai visszaesés a 40. napon; (iii) PK/PD paraméterek; (iv) a cefoxitin mellékhatásai.

Statisztikák, PK/PD modellezés, cefoxitin adagolási rend optimalizálása A kvalitatív változókat a vizsgált alanyok százalékában, a kvantitatív változókat pedig mediánban adjuk meg. Az összehasonlítások nem paraméteres teszteket fognak használni. A tesztek kétoldalúak, és 5%-os szignifikanciaküszöböt használnak. A cefoxitin-kezelés végén a klinikai és mikrobiológiai válasz arányát százalékban kell megadni, a konfidencia intervallum (CI) becslése 95% (binomiális eloszlást használva). A farmakokinetikai elemzést populációs megközelítéssel végzik el, és megbecsülik a cefoxitin átlagos farmakokinetikai paramétereit, valamint a betegek közötti variabilitást. A farmakokinetikai populáció elemzése különböző demográfiai és klinikai kovariánsokat vizsgál meg annak érdekében, hogy mérlegelje ezek hatását a PK/PD paraméterekre; a vizsgált kovariánsok a következők lesznek: életkor, testsúly, BMI, vérnyomás és kreatinin-clearance. A farmakokinetika és a klinikai válasz közötti kapcsolat vizsgálata érdekében a H48-nál és a kezelés végén, valamint a J40±5-nél a betegek PK paramétereit Wilcoxon és Mann-Whitney nem-paraméteres tesztek segítségével hasonlítjuk össze.

ESBL-termelő E.coli törzsek, amelyek felelősek a nők pyelonephritiséért: az altípus tipizálása és azonosítása

Az ESBL-termelő törzsek szűrése szinergia módszerrel történik, egy 3. generációs cefalosporint, például cefotaximot, valamint egy másik, β-laktamáz inhibitort, klavulánsavat tartalmazó korongot az antibiogram illetékes hatóságainak ajánlása szerint. Az izolált törzseket ezután három fő szempont alapján tovább elemezzük: (i) a filogenetikai csoportot multiplex PCR-rel határozzuk meg Az extraintestinalis virulencia faktorokat multiplex PCR-rel azonosítjuk.

Az ESBL típus meghatározása is PCR-rel történik.

A pyelonephritisben szenvedő nők gyomor-bél traktusát kolonizáló cefoxitinrezisztens törzsek kimutatása a cefoxitin kezelés előtt; kezelés alatti rezisztencia kialakulása és a cefoxitinnel szembeni rezisztencia kapcsolódó mechanizmusainak meghatározása

A cefoxitinra csökkentett érzékenységű enterobaktériumok szűrését úgy végezzük, hogy végbéltamponot (vagy székletmintát) helyezünk 10 mg/l cefoxitint tartalmazó DRIGALSKI táptalajra. Szerzett rezisztencia mechanizmusok a cefoxitinre általában érzékeny fajokban (E. coli, Klebsiella spp.) jellemzői: az Amp C túltermelése E. coliban, az efflux pumpák hiperexpressziója és a purinok változása E. coli és K. pneumoniae esetében. Ha a törzsek összehasonlítására van szükség, akkor azt ERIC2 PCR-rel kell elvégezni, amint azt az irodalomban korábban leírtuk.

Etikai szempontok

A kutatási jegyzőkönyvet az etikai bizottság elé kell terjeszteni, amint a projektgazda beleegyezik (a szükséges biztosítás és díjfizetés igazolásával). A bizottság véleményét egy formanyomtatvány tartalmazza, amelyet a projektgazda a vizsgálat megkezdése előtt eljuttat az illetékes hatóságokhoz. Minden beiratkozott betegnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen vizsgálatot vagy kezelést végezne. A hozzájárulási nyomtatványokat a CIC 30 évig megőrzi. A betegeket a vizsgálat befejezése után tájékoztatják az eredményekről.

A tanulmány várható közegészségügyi hatása

A cefoxitin szövődménymentes, akut ESBL-termelő E. coli pyelonephritisben szenvedő nőknél történő alkalmazásának várható előnyei (i) a karbapenemekhez hasonló klinikai és mikrobiológiai hatékonyság; (ii) a gyomor-bél traktusban kolonizáló baktériumokra nehezedő szelekciós nyomás csökkenése, így hozzájárulva a karbapenemázt termelő Enterobacteriaceae megjelenésének megelőzéséhez (iii) a gyógyszerrel kapcsolatos költségek csökkenése.