Eficacia y parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos de cefoxitina en mujeres con pielonefritis aguda sin síntomas graves debido a Escherichia coli productora de β-lactamasa de espectro extendido (FOXICOLI)

Estudio clínico:

Este es un estudio de prueba de concepto prospectivo, multicéntrico, no comparativo, que evalúa la eficacia de la cefoxitina en mujeres con pielonefritis aguda por E. coli productora de BLEE sin síntomas graves. Este antibiótico ya está disponible comercialmente y su perfil de tolerabilidad es bien conocido, pero nunca antes se había evaluado para tratar este tipo particular de infección.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la respuesta clínica y microbiológica al tratamiento con cefoxitina en mujeres con pielonefritis aguda sin síntomas de gravedad por E. coli productora de BLEE.

Los objetivos secundarios son:

En mujeres con pielonefritis causada por E. coli productora de BLEE:

• Obtenga una mejor comprensión de la epidemiología actual de la E. coli productora de ESBL asociada con la ITU febril
• Evaluar el impacto del uso de cefoxitina en la aparición de resistencia en las bacterias colonizadoras del tracto gastrointestinal en mujeres con pielonefritis tratadas con cefoxitina e identificar los mecanismos asociados
• Caracterizar los parámetros PK/PD de la cefoxitina para optimizar la estrategia de dosificación de ese antibiótico
• Evaluar el perfil de tolerancia de la cefoxitina

Determinación del tamaño de la muestra, viabilidad de la inscripción No se pudo calcular la determinación del tamaño mínimo de la muestra en este estudio de prueba de concepto, pero una inscripción total de 40 pacientes en los 8 centros participantes parece adecuada para evaluar la eficacia de la cefoxitina para tratar la pielonefritis aguda no complicada y estudiar su impacto en la aparición de resistencias. A la mitad de las mujeres inscritas se les repetirá la medición de la concentración sérica de cefoxitina: 6 muestras de sangre recolectadas dentro de las 6 horas posteriores a la inyección de una de las dosis recibidas entre el 3er y el último día de tratamiento. Se realizará una evaluación de seguridad por parte de un comité independiente en los primeros cinco pacientes inscritos.

Se desconoce la incidencia precisa de pielonefritis aguda por E.coli productora de BLEE sin síntomas de gravedad en los 8 centros participantes. En el hospital BICHAT, la incidencia de E.coli productora de BLEE en 2008 fue de 0,66/100 ingresos (57.778 ingresos/año). Fue 0,46/1000 días de hospitalización en BEAUJON en 2009 con un 36,5% de muestras de orina. El mismo año, el hospital de Saint-Louis registró 18 bacteriemias secundarias a infección por E.coli productora de BLEE, de las cuales el 6% se originaron en una ITU. Estas últimas cifras subestiman la incidencia real de pielonefritis por E. coli productora de BLEE en dicho hospital, teniendo en cuenta únicamente las ITU asociadas a bacteriemias. Estimamos que hay aproximadamente 10 casos de pielonefritis por E.coli productora de BLEE en estos centros cada año.

Esquema y realización del estudio/investigaciones realizadas por el CIC Tan pronto como se disponga del antibiograma, confirmando el diagnóstico de E. coli productora de BLEE y tras la verificación de los criterios de inclusión, información y obtención del consentimiento por escrito, cefoxitina (2 gramos perfusión intravenosa de 30 minutos cada 6 horas) se administrará durante 10 días. Se realizará una visita de control y cultivo de orina el día 2, el día 7 y al finalizar el tratamiento, el día 10. Se realizará un frotis rectal en el momento de la inscripción antes de la primera dosis de antibiótico, al final del tratamiento (día 10) y el día 40. El periodo de inclusión será de 2 años y la participación de cada paciente tendrá una duración de 40 días.

El estudio PK se realizará en 20 pacientes inscritos en uno de los 4 CIC del hospital Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR y HEGP. La medición de la concentración sérica de cefoxitina se realizará el 3er día de tratamiento, o entre la 9ª y la 12ª dosis de antibiótico. Las muestras se tomarán de la siguiente manera: t0 (inmediatamente antes de comenzar la infusión de cefoxitina); t30 min (al final de la infusión); t45 minutos; t1h; t3h; t6h (antes de la siguiente dosis) para un total de 6 muestras.

Criterios de evaluación del objetivo primario Respuesta clínica y microbiológica definida al final del tratamiento con cefoxitina por la presencia de los 3 criterios siguientes: (i) afebril (temperatura > 36° y < 38°C), (ii) resolución de los síntomas urinarios presentes en el momento del diagnóstico: disuria, urgencia, polaquiuria, orina turbia, dolor al orinar, dolor pélvico o lumbar (iii) urocultivo estéril.

Criterios de evaluación del objetivo secundario (i) Respuesta clínica y microbiológica a las 48h de iniciar el tratamiento con cefoxitina; (ii) Recaída temprana en el día 40; (iii) parámetros PK/PD; (iv) efectos secundarios de la cefoxitina.

Estadísticas, modelos PK/PD, optimización del régimen de dosificación de cefoxitina Las variables cualitativas se informarán en porcentaje de los sujetos estudiados y las variables cuantitativas mediante una mediana. Las comparaciones utilizarán pruebas no paramétricas. Las pruebas serán bilaterales y utilizarán un umbral de significancia del 5%. La tasa de respuesta clínica y microbiológica al final del tratamiento con cefoxitina se informará como un porcentaje con una estimación del intervalo de confianza (IC) del 95% (utilizando una distribución binomial). El análisis farmacocinético se realizará utilizando un enfoque poblacional y se estimarán los parámetros farmacocinéticos promedio para cefoxitina, así como la variabilidad entre pacientes. El análisis de población PK examinará diferentes covariables demográficas y clínicas para sopesar su influencia en los parámetros PK/PD; las covariables estudiadas serán: edad, peso, IMC, presión arterial y aclaramiento de creatinina. Para estudiar la relación entre la farmacocinética y la respuesta clínica a H48 y al final del tratamiento así como a J40±5, se compararán los parámetros farmacocinéticos de los pacientes mediante las pruebas no paramétricas de Wilcoxon y Mann-Whitney.

Cepas de E.coli productoras de ESBL responsables de la pielonefritis en mujeres: tipificación e identificación del subtipo

Las cepas productoras de BLEE se cribarán con el método de sinergia, utilizando un disco que contiene una cefalosporina de 3ª generación, como la cefotaxima, y ​​otro disco que contiene un inhibidor de la β-lactamasa, el ácido clavulánico, según las recomendaciones de las autoridades competentes en antibiograma. Luego, las cepas aisladas se analizarán más a fondo en tres aspectos principales: (i) el grupo filogenético se determinará mediante PCR multiplex (ii) la tipificación de secuencias de las cepas se realizará utilizando Multiple Sequence Typing (iii) la presencia de 46 genes asociados con factores de virulencia extraintestinales se identificarán mediante PCR multiplex.

La determinación del tipo de BLEE también se hará por PCR.

Detección de cepas resistentes a cefoxitina que colonizan el tracto gastrointestinal de mujeres con pielonefritis antes del tratamiento con cefoxitina; aparición de resistencias bajo tratamiento y determinación de mecanismos asociados de resistencia a cefoxitina

La detección de enterobacterias con sensibilidad reducida a la cefoxitina se realizará sembrando un hisopo rectal (o una muestra de heces) en placas DRIGALSKI que contienen 10 mg/l de cefoxitina. Los mecanismos de resistencia adquiridos en especies normalmente sensibles a la cefoxitina (E. coli, Klebsiella spp.) se caracterizará: hiperproducción de Amp C en E. coli, hiperexpresión de bombas de eflujo y cambios en las purinas en E. coli et K. pneumoniae. Si es necesario comparar cepas, se hará mediante ERIC2 PCR como se describe anteriormente en la literatura.

Aspectos éticos

El protocolo de investigación será presentado al comité de ética, una vez obtenido el consentimiento del promotor (con constancia del seguro requerido y pago de honorarios). El dictamen del comité se incluirá en un formulario entregado por el promotor a las autoridades competentes antes de iniciar el estudio. Todos los pacientes inscritos deberán firmar un consentimiento informado antes de realizar cualquier investigación o tratamiento. El CIC conservará los formularios de consentimiento durante 30 años. Los pacientes serán informados de los resultados después de la finalización del estudio.

Impacto esperado en la salud pública del estudio

Los beneficios esperados del uso de cefoxitina en mujeres con pielonefritis aguda no complicada por E.coli productora de BLEE son (i) una eficacia clínica y microbiológica similar a la de los carbapenémicos; (ii) una disminución en la presión de selección sobre las bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal, por lo tanto contribuyendo a prevenir la aparición de Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas (iii) una disminución en el costo asociado a los medicamentos.