Eficácia e parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos da cefoxitina em mulheres com pielonefrite aguda sem sintomas graves devido a Escherichia coli produtora de β-lactamase de espectro estendido (FOXICOLI)

Estudo clínico:

Este é um estudo prospectivo, multicêntrico, não comparativo de prova de conceito que avalia a eficácia da cefoxitina em mulheres com pielonefrite aguda por E. coli produtora de ESBL sem sintomas graves. Este antibiótico já está disponível comercialmente e seu perfil de tolerabilidade é bem conhecido, mas nunca foi avaliado anteriormente para tratar este tipo específico de infecção.

O objetivo primário deste estudo é avaliar a resposta clínica e microbiológica ao tratamento com cefoxitina em mulheres com pielonefrite aguda sem sintomas graves devido a E. coli produtora de ESBL.

Os objetivos secundários são:

Em mulheres com pielonefrite causada por E.coli produtora de ESBL:

• Obtenha uma melhor compreensão da epidemiologia atual de E. coli produtora de ESBL associada a ITU febril
• Avaliar o impacto do uso de cefoxitina no surgimento de resistência nas bactérias colonizadoras do trato gastrointestinal em mulheres com pielonefrite tratadas com cefoxitina e identificar os mecanismos associados
• Caracterizar os parâmetros PK/PD da cefoxitina para otimizar a estratégia de dosagem desse antibiótico
• Avaliar o perfil de tolerância da cefoxitina

Determinação do tamanho da amostra, viabilidade de inscrição Nenhuma determinação do tamanho mínimo da amostra pode ser calculada neste estudo de prova de conceito, mas uma inscrição total de 40 pacientes nos 8 centros participantes parece adequada para avaliar a eficácia da cefoxitina no tratamento de pielonefrite aguda não complicada e estudar o seu impacto na emergência da resistência. Metade das mulheres inscritas terá medição repetida da concentração sérica de cefoxitina: 6 amostras de sangue coletadas dentro de 6 horas após a injeção de uma das doses recebidas entre o 3º e o último dia de tratamento. Uma avaliação de segurança por um comitê independente será realizada nos primeiros cinco pacientes inscritos.

A incidência precisa de pielonefrite aguda por E.coli produtora de ESBL sem sintomas graves nos 8 centros participantes é desconhecida. No hospital BICHAT, a incidência de E.coli produtora de ESBL em 2008 foi de 0,66/100 internações (57.778 internações/ano). Foi de 0,46/1000 dias de internação no BEAUJON em 2009 com 36,5% de amostras de urina. No mesmo ano, o hospital Saint-Louis registrou 18 bacteremias secundárias à infecção por E.coli produtora de ESBL, com 6% originando-se de uma ITU. Esses últimos números subestimam a incidência real de pielonefrite por E coli produtora de ESBL naquele hospital, levando em consideração apenas a ITU associada a bacteremias. Estimamos que haja aproximadamente 10 casos de pielonefrite por E.coli produtora de ESBL nesses centros a cada ano.

Esboço e condução do estudo/investigações realizadas pelo CIC Assim que o antibiograma estiver disponível, confirmando o diagnóstico de E. coli produtora de ESBL e após verificação dos critérios de inclusão, informação e obtenção do consentimento por escrito, cefoxitina (2 gramas de perfusão intravenosa de 30 minutos a cada 6 horas) por 10 dias. Uma visita de controle e cultura de urina serão realizadas no dia 2, dia 7 e no final do tratamento, dia 10. Um swab retal será realizado na inscrição antes da primeira dose de antibiótico, no final do tratamento (dia 10) e no dia 40. O período de inclusão será de 2 anos e a participação de cada paciente terá duração de 40 dias.

O estudo PK será realizado em 20 pacientes inscritos em um dos 4 CIC do hospital Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR e HEGP. A dosagem da concentração sérica de cefoxitina será feita no 3º dia de tratamento, ou entre a 9ª e a 12ª dose de antibiótico. As amostras serão coletadas da seguinte forma: t0 (imediatamente antes de iniciar a infusão de cefoxitina); t30 min (ao final da infusão); t45 min; t1h ; t3h ; t6h (antes da próxima dose) para um total de 6 amostras.

Critérios de avaliação do objetivo primário Resposta clínica e microbiológica definida ao final do tratamento com cefoxitina pela presença dos 3 seguintes critérios: (i) afebril (temperatura > 36° e < 38°C), (ii) resolução dos sintomas urinários presentes no momento do diagnóstico: disúria, urgência, frequência, urina turva, dor ao urinar, dor pélvica ou lombar (iii) urocultura estéril.

Critérios de avaliação para o objetivo secundário (i) Resposta clínica e microbiológica 48h após o início do tratamento com cefoxitina; (ii) Recaída precoce no dia 40; (iii) Parâmetros PK/PD; (iv) efeitos colaterais da cefoxitina.

Estatísticas, modelagem PK/PD, otimização do regime de dosagem de cefoxitina As variáveis ​​qualitativas serão relatadas em porcentagem dos indivíduos estudados e as variáveis ​​quantitativas por uma mediana. As comparações usarão testes não paramétricos. Os testes serão bilaterais e utilizarão um limite de significância de 5%. A taxa de resposta clínica e microbiológica ao final do tratamento com cefoxitina será relatada como uma porcentagem com uma estimativa do intervalo de confiança (IC) de 95% (usando uma distribuição binomial). A análise farmacocinética será realizada usando uma abordagem populacional e os parâmetros médios de farmacocinética para cefoxitina serão estimados, bem como a variabilidade interpaciente. A análise da população PK examinará diferentes covariáveis ​​demográficas e clínicas para avaliar sua influência nos parâmetros PK/PD; as covariáveis ​​estudadas serão: idade, peso, IMC, pressão arterial e clearance de creatinina. Para estudar a relação entre a farmacocinética e a resposta clínica em H48 e ao final do tratamento, bem como em J40±5, os parâmetros farmacocinéticos dos pacientes serão comparados por meio dos testes não paramétricos de Wilcoxon e Mann-Whitney.

Cepas de E.coli produtoras de ESBL responsáveis ​​por pielonefrite em mulheres: tipagem e identificação do subtipo

Cepas produtoras de ESBL serão triadas pelo método de sinergia, utilizando um disco contendo uma cefalosporina de 3ª geração, tipo cefotaxima, e outro disco contendo um inibidor de β-lactamase, o ácido clavulânico, de acordo com as recomendações das autoridades competentes de antibiograma. As cepas isoladas serão então analisadas em três aspectos principais: (i) o grupo filogenético será determinado por PCR multiplex (ii) a tipagem sequencial das cepas será feita por Multiple Sequence Typing (iii) a presença de 46 genes associados com fatores de virulência extraintestinais serão identificados por PCR multiplex.

A determinação do tipo de ESBL também será feita por PCR.

Detecção de cepas resistentes à cefoxitina colonizando o trato gastrointestinal de mulheres com pielonefrite antes do tratamento com cefoxitina; surgimento de resistência sob tratamento e determinação de mecanismos associados de resistência à cefoxitina

A triagem para enterobactérias com sensibilidade reduzida à cefoxitina será feita por plaqueamento de um swab retal (ou uma amostra de fezes) em meio DRIGALSKI contendo 10 mg/l de cefoxitina. Mecanismos de resistência adquiridos em espécies normalmente sensíveis à cefoxitina (E. coli, Klebsiella spp.) serão caracterizadas: hiperprodução de Amp C em E. coli, hiperexpressão de bombas de efluxo e alterações de purinas em E. coli e K. pneumoniae. Caso seja necessária a comparação de cepas, ela será feita por ERIC2 PCR conforme descrito anteriormente na literatura.

aspectos éticos

O protocolo de pesquisa será apresentado ao comitê de ética, uma vez obtido o consentimento do promotor (com a comprovação dos seguros exigidos e pagamento das taxas). O parecer da comissão constará de formulário entregue pelo promotor às autoridades competentes antes do início do estudo. Todos os pacientes inscritos deverão assinar um consentimento informado antes de qualquer investigação ou tratamento ser realizado. Os formulários de consentimento serão mantidos por 30 anos pelo CIC. Os pacientes serão informados dos resultados após a conclusão do estudo.

Impacto esperado do estudo na saúde pública

Os benefícios esperados do uso de cefoxitina em mulheres com pielonefrite aguda não complicada por ESBL produtora de ESBL são (i) uma eficácia clínica e microbiológica semelhante à dos carbapenêmicos; (ii) uma diminuição na pressão de seleção sobre as bactérias que colonizam o trato gastrointestinal, contribuir para prevenir o surgimento de Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemase (iii) diminuição do custo associado ao medicamento.