Účinnost a farmakokinetické/farmakodynamické parametry cefoxitinu u žen s akutní pyelonefritidou bez symptomů závažnosti v důsledku rozšířeného spektra β-laktamázy produkující Escherichia Coli (FOXICOLI)

Klinická studie:

Jedná se o prospektivní, multicentrickou, nekomparativní studii proof of concept hodnotící účinnost cefoxitinu u žen s akutní pyelonefritidou E. coli produkující ESBL bez symptomů závažnosti. Toto antibiotikum je již komerčně dostupné a jeho profil snášenlivosti je dobře znám, ale nikdy předtím nebylo hodnoceno pro léčbu tohoto konkrétního typu infekce.

Primárním cílem této studie je zhodnotit klinickou a mikrobiologickou odpověď na léčbu cefoxitinem u žen s akutní pyelonefritidou bez závažných symptomů způsobených E. coli produkující ESBL.

Sekundární cíle jsou:

U žen s pyelonefritidou způsobenou E.coli produkující ESBL:

• Získejte lepší porozumění současné epidemiologii E. coli produkující ESBL spojené s febrilní UTI
• Posoudit dopad užívání cefoxitinu na vznik rezistence u kolonizujících bakterií gastrointestinálního traktu u žen s pyelonefritidou léčených cefoxitinem a identifikovat související mechanismy
• Charakterizujte PK/PD parametry pro cefoxitin za účelem optimalizace strategie dávkování pro dané antibiotikum
• Posuďte profil tolerance cefoxitinu

Určení velikosti vzorku, proveditelnosti zařazení V této studii důkazu konceptu nebylo možné vypočítat minimální velikost vzorku, ale celkový počet 40 pacientů v 8 zúčastněných centrech se zdá být dostatečný pro hodnocení účinnosti cefoxitinu při léčbě nekomplikované akutní pyelonefritidy a studovat jeho vliv na vznik odporu. Polovině zapsaných žen bude opakované měření sérové ​​koncentrace cefoxitinu: 6 krevních vzorků odebraných během 6 hodin po injekci jedné z dávek přijatých mezi 3. a posledním dnem léčby. U prvních pěti zapsaných pacientů bude provedeno posouzení bezpečnosti nezávislou komisí.

Přesná incidence akutní pyelonefritidy E. coli produkující ESBL bez symptomů závažnosti v 8 zúčastněných centrech není známa. V nemocnici BICHAT byla incidence E.coli produkující ESBL v roce 2008 0,66/100 přijetí (57 778 přijetí/rok). V roce 2009 to bylo 0,46/1000 dnů hospitalizace v BEAUJON s 36,5 % ze vzorků moči. Ve stejném roce nemocnice v Saint-Louis zaznamenala 18 sekundárních bakteriémií po infekci E. coli produkující ESBL, přičemž 6 % pocházelo z UTI. Tato poslední čísla podhodnocují skutečný výskyt pyelonefritidy E coli produkující ESBL v této nemocnici, pouze s přihlédnutím k UTI spojenému s bakteriémiemi. Odhadujeme, že v těchto centrech je každý rok přibližně 10 případů pyelonefritidy E.coli produkující ESBL.

Nástin a provedení studie/vyšetření provedených CIC Jakmile je k dispozici antibiogram, potvrzující diagnózu E. coli produkující ESBL a po ověření zařazovacích kritérií, informace a získání písemného souhlasu, cefoxitin (2 gramů intravenózní perfuze 30 minut každých 6 hodin) bude podávána po dobu 10 dnů. Kontrolní návštěva a kultivace moči se provede 2. den, 7. den a na konci léčby 10. den. Rektální výtěr bude proveden při zařazení před první dávkou antibiotika, na konci léčby (10. den) a 40. den. Doba zařazení bude 2 roky a účast každého pacienta bude trvat 40 dní.

Farmakokinetická studie bude provedena na 20 pacientech zařazených do jednoho ze 4 CIC v nemocnicích Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR a HEGP. Měření sérové ​​koncentrace cefoxitinu bude provedeno 3. den léčby nebo mezi 9. a 12. dávkou antibiotika. Vzorky budou odebrány následovně: t0 (bezprostředně před zahájením infuze cefoxitinu); t30 min (na konci infuze); t45 min; t1h; t3h; t6h (před další dávkou) pro celkem 6 vzorků.

Kritéria hodnocení pro primární cíl Klinická a mikrobiologická odpověď definovaná na konci léčby cefoxitinem přítomností 3 následujících kritérií: (i) afebrilní (teplota > 36 °C a < 38 °C), (ii) vymizení přítomných močových symptomů v době diagnózy: dysurie, urgence, frekvence, zakalená moč, bolest při močení, pánevní nebo bederní bolest (iii) sterilní kultivace moči.

Kritéria hodnocení pro sekundární cíl (i) Klinická a mikrobiologická odpověď 48 hodin po zahájení léčby cefoxitinem; (ii) časný relaps v den 40; (iii) PK/PD parametry; (iv) vedlejší účinky cefoxitinu.

Statistika, PK/PD modelování, optimalizace dávkovacího režimu cefoxitinu Kvalitativní proměnné budou uvedeny v procentech studovaných subjektů a kvantitativní proměnné jako medián. Srovnávání bude využívat neparametrické testy. Testy budou oboustranné a použijí práh významnosti 5 %. Míra klinické a mikrobiologické odpovědi na konci léčby cefoxitinem bude uvedena jako procento s odhadem intervalu spolehlivosti (CI) 95 % (s použitím binomického rozdělení). PK analýza bude provedena za použití populačního přístupu a budou odhadnuty průměrné PK parametry pro cefoxitin a také variabilita mezi pacienty. Populační analýza PK bude zkoumat různé demografické a klinické kovariáty, aby se posoudil jejich vliv na parametry PK/PD; studovanými proměnnými budou: věk, hmotnost, BMI, krevní tlak a clearance kreatininu. Aby bylo možné studovat vztah mezi farmakokinetikou a klinickou odpovědí v H48 a na konci léčby, stejně jako v J40±5, budou PK parametry pacientů porovnány pomocí Wilcoxonových a Mann-Whitneyových neparametrických testů.

Kmeny E. coli produkující ESBL odpovědné za pyelonefritidu u žen: typizace a identifikace podtypu

Kmeny produkující ESBL budou vyšetřovány synergickou metodou za použití disku obsahujícího cefalosporin 3. generace, jako je cefotaxim, a dalšího disku obsahujícího inhibitor β-laktamázy, kyselinu klavulanovou, podle doporučení kompetentních orgánů antibiogramu. Izolované kmeny pak budou dále analyzovány ve třech hlavních aspektech: (i) fylogenetická skupina bude určena pomocí multiplexní PCR (ii) sekvenční typizace kmenů bude provedena pomocí Multiple Sequence Typing (iii) přítomnost 46 asociovaných genů s faktory extraintestinální virulence budou identifikovány pomocí multiplexní PCR.

Určení typu ESBL bude také provedeno pomocí PCR.

Detekce kmenů rezistentních na cefoxitin kolonizujících gastrointestinální trakt žen s pyelonefritidou před léčbou cefoxitinem; vznik rezistence při léčbě a stanovení souvisejících mechanismů rezistence na cefoxitin

Screening na enterobakterie se sníženou citlivostí na cefoxitin bude proveden nanesením rektálního výtěru (nebo vzorku stolice) na médium DRIGALSKI obsahující 10 mg/l cefoxitinu. Mechanismy získané rezistence u druhů normálně citlivých na cefoxitin (E. coli, Klebsiella spp.) budou charakterizovány: hyperprodukce Amp C u E. coli, hyperexprese efluxních pump a změny purinů u E. coli et K. pneumoniae. Pokud je nutné porovnat kmeny, provede se pomocí ERIC2 PCR, jak bylo dříve popsáno v literatuře.

Etické aspekty

Protokol výzkumu bude předložen etické komisi, jakmile bude získán souhlas organizátora (s dokladem o požadovaném pojištění a zaplacení poplatků). Stanovisko komise bude zahrnuto do formuláře, který předkladatel před zahájením studie doručí příslušným orgánům. Všichni zapsaní pacienti budou muset před provedením jakéhokoli vyšetření nebo léčby podepsat informovaný souhlas. Formuláře souhlasu budou CIC uchovávány po dobu 30 let. Pacienti budou informováni o výsledcích po dokončení studie.

Očekávaný dopad studie na veřejné zdraví

Očekávané přínosy použití cefoxitinu u žen s nekomplikovanou akutní pyelonefritidou E.coli produkující ESBL jsou (i) klinická a mikrobiologická účinnost podobná účinnosti karbapenemů; (ii) snížení selekčního tlaku na bakterie kolonizující gastrointestinální trakt, tedy přispívání k prevenci výskytu Enterobacteriaceae produkujících karbapenemázu (iii) snížení nákladů spojených s léky.