Skuteczność i parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne cefoksytyny u kobiet z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek bez ciężkich objawów wywołanych przez Escherichia coli wytwarzającą β-laktamazę o rozszerzonym spektrum działania (FOXICOLI)

Badania kliniczne:

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, nieporównawcze badanie potwierdzające słuszność koncepcji oceniające skuteczność cefoksytyny u kobiet z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek wywołanym przez bakterie ESBL bez objawów ciężkości. Ten antybiotyk jest już dostępny w handlu, a jego profil tolerancji jest dobrze znany, ale nigdy wcześniej nie oceniano go pod kątem leczenia tego konkretnego rodzaju infekcji.

Głównym celem tego badania jest ocena klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi na leczenie cefoksytyną u kobiet z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek bez objawów ciężkości wywołanych przez bakterie E. coli wytwarzające ESBL.

Cele drugorzędne to:

U kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek wywołanym przez bakterie E. coli wytwarzające ESBL:

• Lepsze zrozumienie aktualnej epidemiologii E. coli wytwarzającej ESBL związanej z gorączkowymi ZUM
• Ocena wpływu stosowania cefoksytyny na powstawanie oporności bakterii kolonizujących przewód pokarmowy u kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek leczonych cefoksytyną i określenie związanych z tym mechanizmów
• Scharakteryzuj parametry PK/PD cefoksytyny w celu optymalizacji strategii dawkowania tego antybiotyku
• Ocenić profil tolerancji cefoksytyny

Określenie wielkości próby, wykonalność włączenia W tym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji nie można było obliczyć minimalnej wielkości próby, ale łączna liczba 40 pacjentów w 8 uczestniczących ośrodkach wydaje się wystarczająca do oceny skuteczności cefoksytyny w leczeniu niepowikłanego ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek i zbadać jego wpływ na pojawienie się odporności. Połowa włączonych kobiet będzie miała powtórny pomiar stężenia cefoksytyny w surowicy: 6 próbek krwi pobranych w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu jednej z dawek otrzymanych między 3. a ostatnim dniem leczenia. Ocena bezpieczeństwa przez niezależną komisję zostanie przeprowadzona na pierwszych pięciu zapisanych pacjentach.

Dokładna częstość występowania ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek E. coli wytwarzającego ESBL bez objawów ciężkości w 8 uczestniczących ośrodkach jest nieznana. W szpitalu BICHAT częstość występowania bakterii E. coli wytwarzających ESBL w 2008 r. wyniosła 0,66/100 przyjęć (57 778 przyjęć/rok). Było to 0,46/1000 dni hospitalizacji w BEAUJON w 2009 r., z czego 36,5% pochodziło z próbek moczu. W tym samym roku szpital Saint-Louis odnotował 18 bakteriemii wtórnych do zakażenia E. coli wytwarzającymi ESBL, z czego 6% pochodziło z ZUM. Te ostatnie liczby zaniżają rzeczywistą częstość występowania odmiedniczkowego zapalenia nerek E. coli wytwarzającego ESBL w tym szpitalu, biorąc pod uwagę jedynie ZUM związane z bakteriemiami. Szacujemy, że każdego roku w tych ośrodkach występuje około 10 przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerek E. coli wytwarzającego ESBL.

Zarys i przebieg badania/badań przeprowadzonych przez CIC Po uzyskaniu antybiogramu potwierdzającego rozpoznanie E. coli wytwarzającej ESBL oraz po weryfikacji kryteriów włączenia, informacji i uzyskaniu pisemnej zgody cefoksytyna (2 gramów perfuzji dożylnej przez 30 minut co 6 godzin) będzie podawana przez 10 dni. Wizyta kontrolna i posiew moczu zostaną wykonane w dniu 2, w dniu 7 i na zakończenie leczenia, w dniu 10. Wymaz z odbytu zostanie pobrany podczas rejestracji przed podaniem pierwszej dawki antybiotyku, na zakończenie leczenia (dzień 10) oraz w dniu 40. Okres włączenia będzie wynosił 2 lata, a udział każdego pacjenta będzie trwał 40 dni.

Badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone na 20 pacjentach włączonych do jednego z 4 CIC w szpitalach Saint-Louis, BICHAT, HENRI-MONDOR i HEGP. Pomiar stężenia cefoksytyny w surowicy zostanie wykonany w 3. dniu leczenia lub między 9. a 12. dawką antybiotyku. Próbki będą pobierane w następujący sposób: t0 (bezpośrednio przed rozpoczęciem infuzji cefoksytyny); t30 min (pod koniec infuzji); t45min; t1h; t3h; t6h (przed następną dawką) dla łącznie 6 próbek.

Kryteria oceny celu głównego Odpowiedź kliniczna i mikrobiologiczna określona na zakończenie leczenia cefoksytyną przez obecność 3 następujących kryteriów: (i) brak gorączki (temperatura > 36°C i < 38°C), (ii) obecne objawy ze strony układu moczowego w momencie rozpoznania: dyzuria, parcia na mocz, częstomocz, mętny mocz, ból przy oddawaniu moczu, ból miednicy lub odcinka lędźwiowego (iii) jałowy posiew moczu.

Kryteria oceny celu drugorzędowego (i) Odpowiedź kliniczna i mikrobiologiczna po 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia cefoksytyną; (ii) Wczesny nawrót w dniu 40; (iii) parametry PK/PD; (iv) skutki uboczne cefoksytyny.

Statystyka, modelowanie PK/PD, optymalizacja schematu dawkowania cefoksytyny Zmienne jakościowe zostaną przedstawione jako odsetek badanych osób, a zmienne ilościowe jako mediana. Porównania będą wykorzystywać testy nieparametryczne. Testy będą dwustronne i wykorzystają próg istotności 5%. Odsetek odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej na koniec leczenia cefoksytyną zostanie podany jako odsetek z oszacowanym przedziałem ufności (CI) wynoszącym 95% (przy użyciu rozkładu dwumianowego). Analiza farmakokinetyczna zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem podejścia populacyjnego i zostaną oszacowane średnie parametry farmakokinetyczne cefoksytyny oraz zmienność międzyosobnicza. Analiza populacji PK zbada różne współzmienne demograficzne i kliniczne w celu zważenia ich wpływu na parametry PK/PD; badanymi zmiennymi towarzyszącymi będą: wiek, masa ciała, BMI, ciśnienie krwi i klirens kreatyniny. W celu zbadania zależności między farmakokinetyką a odpowiedzią kliniczną w H48 i na koniec leczenia oraz w J40±5, porównane zostaną parametry farmakokinetyczne pacjentów za pomocą testów nieparametrycznych Wilcoxona i Manna-Whitneya.

Szczepy E. coli wytwarzające ESBL odpowiedzialne za odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet: typowanie i identyfikacja podtypu

Szczepy wytwarzające ESBL będą przeszukiwane metodą synergiczną, przy użyciu krążka zawierającego cefalosporynę III generacji, np. Wyizolowane szczepy zostaną następnie przeanalizowane pod kątem trzech głównych aspektów: (i) grupa filogenetyczna zostanie określona metodą multipleksowego PCR (ii) typowanie sekwencji szczepów zostanie przeprowadzone przy użyciu typowania wielu sekwencji (iii) obecność 46 genów powiązanych z pozajelitowymi czynnikami wirulencji zostaną zidentyfikowane za pomocą multipleksowego PCR.

Określenie typu ESBL zostanie również wykonane metodą PCR.

Wykrywanie szczepów opornych na cefoksytynę kolonizujących przewód pokarmowy kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek przed leczeniem cefoksytyną; pojawienie się oporności w trakcie leczenia i określenie związanych z tym mechanizmów oporności na cefoksytynę

Badanie przesiewowe na obecność pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae o zmniejszonej wrażliwości na cefoksytynę zostanie przeprowadzone przez wysianie wymazu z odbytu (lub próbki kału) na podłoże DRIGALSKI zawierające 10 mg/l cefoksytyny. Nabyte mechanizmy oporności u gatunków normalnie wrażliwych na cefoksytynę (E. coli, Klebsiella spp.) zostaną scharakteryzowane: nadprodukcja Amp C w E. coli, hiperekspresja pomp efluksowych i zmiany puryn w E. coli i K. pneumoniae. Jeśli konieczne jest porównanie szczepów, zostanie to wykonane przy użyciu ERIC2 PCR, jak opisano wcześniej w literaturze.

Aspekty etyczne

Protokół badań zostanie przedstawiony komisji etycznej po uzyskaniu zgody promotora (z dowodem wymaganego ubezpieczenia i wniesienia opłat). Opinia komisji zostanie zawarta w formularzu przekazywanym przez promotora właściwym organom przed rozpoczęciem badania. Wszyscy zarejestrowani pacjenci będą musieli podpisać świadomą zgodę przed wykonaniem jakiegokolwiek badania lub leczenia. Formularze zgody będą przechowywane przez CIC przez 30 lat. Pacjenci zostaną poinformowani o wynikach po zakończeniu badania.

Oczekiwany wpływ badania na zdrowie publiczne

Oczekiwane korzyści ze stosowania cefoksytyny u kobiet z niepowikłanym ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek wywołanym przez E. coli wytwarzającym ESBL to (i) skuteczność kliniczna i mikrobiologiczna zbliżona do karbapenemów; (ii) zmniejszenie presji selekcyjnej na bakterie kolonizujące przewód pokarmowy, a tym samym przyczynianie się do zapobiegania pojawianiu się pałeczek Enterobacteriaceae wytwarzających karbapenemazy (iii) zmniejszenie kosztów związanych z lekami.