小児急性リンパ芽球性白血病における高用量メトトレキサート後の毒性に対するチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性の影響

経口 6-メルカプトプリン (6MP) と同時に高用量のメトトレキサート (HDM) を投与すると、骨髄毒性が起こる可能性があり、治療の中断が必要となり、小児 ALL の治療効果が妨げられる可能性があります。 いくつかの研究では、MTX と 6MP が相乗的に作用することが示されています。 維持療法中に経口 6MP を HDM と同時投与すると、重大な骨髄抑制のリスクが増加すること、および同時投与される経口 6MP の用量を減らすと、HDM 後の重大な骨髄毒性のリスクを軽減できることが以前に報告されています。 MTX は、6MP を異化するキサンチンオキシダーゼの阻害を通じて 6MP の生物学的利用能を高める可能性があります。 さらに、MTX は、新たなプリン合成の阻害を通じて、主に 6MP の細胞毒性効果を発揮する 6-チオグアニン ヌクレオチド (6TGN) の利用可能性を高める可能性があります。

酵素 TPMT は 6MP をメチル化し、比較的毒性のない代謝産物を生成するため、6TGN の形成と競合します。 1 つの野生型対立遺伝子と 1 つの低活性対立遺伝子を持つ TPMT ヘテロ接合患者は、TPMT 野生型患者と比較して、骨髄抑制および治療中断のリスクが高くなります。 さらに、TPMT ヘテロ接合患者は、TPMT 野生型患者と比較して再発のリスクが低く、二次悪性腫瘍のリスクが高くなります。

HDM 後の骨髄毒性および肝毒性に対する TPMT 活性と 6MP 投与量の両方の影響についてはほとんど発表されていません。