L'influence de l'activité de la thiopurine méthyltransférase sur la toxicité après une forte dose de méthotrexate dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant

Le méthotrexate à haute dose (HDM) administré en même temps que la 6-mercaptopurine (6MP) par voie orale peut être suivi d'une myélotoxicité, ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement et ainsi interférer avec l'efficacité du traitement de la LAL chez l'enfant. Plusieurs études ont indiqué que le MTX et le 6MP agissent en synergie. Il a déjà été rapporté que le risque de suppression significative de la moelle osseuse est augmenté si le 6MP oral est co-administré avec HDM pendant le traitement d'entretien et que des réductions de la dose de 6MP oral administré simultanément peuvent réduire le risque de myélotoxicité significative après HDM. Le MTX peut augmenter la biodisponibilité du 6MP par inhibition de la xanthine oxydase, qui catabolise le 6MP. De plus, le MTX peut, par inhibition de la synthèse de novo des purines, améliorer la disponibilité des nucléotides 6-thioguanine (6TGN) qui exercent principalement l'effet cytotoxique du 6MP.

L'enzyme TPMT entre en compétition avec la formation de 6TGN, car elle méthyle le 6MP et crée ainsi des métabolites relativement non toxiques. Les patients hétérozygotes TPMT avec un allèle de type sauvage et un allèle de faible activité ont un risque plus élevé de myélosuppression et d'interruption de traitement par rapport aux patients avec un type sauvage TPMT. De plus, les patients hétérozygotes TPMT ont un risque réduit de rechute et un risque plus élevé de malignité secondaire par rapport aux patients atteints de type sauvage TPMT.

Peu de choses ont été publiées sur l'influence de l'activité de la TPMT et du dosage de 6MP sur la myélotoxicité et l'hépatotoxicité après HDM.