Indflydelsen af ​​thiopurinmethyltransferaseaktivitet på toksicitet efter højdosis methotrexat ved akut lymfoblastisk leukæmi i barndommen

Højdosis methotrexat (HDM) givet samtidig med oral 6-mercaptopurin (6MP) kan efterfølges af myelotoksicitet, som kan nødvendiggøre behandlingsafbrydelse og dermed forstyrre effektiviteten af ​​behandlingen af ​​ALL i barndommen. Flere undersøgelser har vist, at MTX og 6MP virker synergistisk. Det er tidligere blevet rapporteret, at risikoen for signifikant knoglemarvssuppression øges, hvis oral 6MP administreres samtidigt med HDM under vedligeholdelsesbehandling, og at reduktioner af dosis af samtidig indgivet oral 6MP kan reducere risikoen for signifikant myelotoksicitet efter HDM. MTX kan øge biotilgængeligheden af ​​6MP gennem hæmning af xanthinoxidase, som kataboliserer 6MP. Derudover kan MTX gennem inhibering af de novo purinsyntese øge tilgængeligheden af ​​6-thioguanin-nukleotider (6TGN), der primært udøver den cytotoksiske effekt af 6MP.

Enzymet TPMT konkurrerer med dannelsen af ​​6TGN, da det methylerer 6MP og dermed skaber relativt ikke-toksiske metabolitter. TPMT heterozygote patienter med en vildtype og en lavaktivitetsallel har en højere risiko for myelosuppression og behandlingsafbrydelse sammenlignet med patienter med TPMT vildtype. Endvidere har TPMT heterozygote patienter en reduceret risiko for tilbagefald og en højere risiko for sekundær malignitet sammenlignet med patienter med TPMT vildtype.

Lidt er blevet publiceret om indflydelsen af ​​både TPMT-aktivitet og 6MP-dosering på myelo- og hepatotoksicitet efter HDM.