シロスタゾールとヒト卵巣における減数分裂の再開に対するその効果

混合型経口避妊薬 (COC) は、米国で最も一般的に使用されているホルモン剤の避妊法であり、生殖年齢の女性の少なくとも 87% が人生のある時点で経口避妊薬の使用を報告しています (9)。 頻繁に使用されているにもかかわらず、経口避妊薬の 6 か月および 12 か月での中止率はそれぞれ 31 % と 47 % (17) であり、中止の一般的な理由は異常出血、頭痛、体重増加などの副作用によるものです。

さらに、疾病管理センターの医療適格基準 (11) で概説されているように、COC は特定の女性グループには禁忌です。 一般的に副作用のために使用を中止する経口避妊薬使用者、または基礎疾患の結果として使用が適格でない経口避妊薬使用者の割合が高いことを考慮すると、妊娠予防に同様に効果的な経口非ホルモン性の新しい経口避妊法の開発が正当化される。

非ホルモン避妊法の開発の可能性は、哺乳動物の卵母細胞の配偶子形成の重要な要素が分類されていた 1980 年代から科学文献に存在していました。 Bornslaegerらは、多くの生物学的プロセスの重要なセカンドメッセンジャーである高濃度の細胞内cAMPが、マウス卵母細胞における減数分裂Iの再開を阻害することを発見した(3)。 その後の研究では、cAMP の分解を防止できるホスホジエステラーゼ 3 阻害剤が、インビトロで培養されたマウス卵母細胞における減数分裂の再開を防止できることが実証されました (6)。

1980年代以来、ホスホジエステラーゼ阻害剤と、卵母細胞の成熟の予防におけるその役割についての追加の研究が行われてきました。 Tsafririらは、ホスホジエステラーゼ阻害剤がタイプ特異的なアイソフォームを介して選択的に効果を発揮できることを示した。 この研究により、顆粒膜細胞は4型ホスホジエステラーゼ阻害剤を介して効果を発揮し、卵母細胞は3型ホスホジエステラーゼ阻害剤を介したシグナルに応答するため、PDE3阻害剤の存在下では卵母細胞の成熟が妨げられるが、排卵には影響しないことが明らかになりました(15)。 最近、Jensenらはアカゲザルの卵母細胞成熟に対するホスホジエステラーゼ3阻害剤ORG 9935のin vitroとin vivoの両方の効果を調べた。 これらの動物実験では、in vitro で 1.0umol/l の濃度の ORG 9935 が卵母細胞の成熟を完全に阻害できることが判明しました (7)。

in vivo モデルでも同様の卵母細胞成熟の減少が実証され、排卵前に ORG 9935 の長期用量レジメン (200 mg/kg/日) で治療されたサルで最も劇的な減少が見られました (8)。 さらに、ORG 9935で治療したマカクザルの妊娠率を研究し、対照と比較しました。 全体として、PDE3阻害剤で治療したマカクザルでは、妊娠率に統計的に有意な低下は見られなかった。しかし、血清ORG 9935レベルが300nM/Lを超える動物は妊娠しなかったことから、用量反応の証拠があるようでした(9)。 明らかな用量反応にもかかわらず、この研究の著者らは、PDE3-Isには用量制限的な全身効果があることを認めています。 より高い用量では、頻脈や低血圧などの副作用が観察されました。

ホスホジエステラーゼ 3 阻害剤は、ヒトの卵母細胞の成熟を評価するために in vitro でさらに研究されています。 ORG 9935 (1um) の存在下で 24 時間培養したヒト卵母細胞は、対照卵母細胞と比較して、胚胞破壊 (卵母細胞成熟の初期マーカー) が統計的に有意に減少していることが実証されました (12)。 しかし、ホスホジエステラーゼ 3 阻害剤による処理後の卵母細胞の成熟を評価するヒト in vivo モデルは存在しません。

シロスタゾールは、FDA が承認した間欠性跛行の治療薬で、クラス IIIa ホスホジエステラーゼ阻害剤です。 人間におけるその全身的な影響には、血管拡張、血小板凝集の減少、トリグリセリドレベルの低下、および HDL コレステロールレベルの増加が含まれます (4)。 人を対象とした臨床試験では、出生率と妊娠率については言及されていませんでした。しかし、製造業者の製品ラベルには、ラットでは生殖能力への影響は起こらなかったと報告されています。 しかし、ごく最近では、シロスタゾールで治療したマウスの妊娠率を調べる 2 件の動物 in vivo 研究が実施されました (1,10)。 これらの研究の両方で、シロスタゾールで治療したマウスは追跡調査時に完全に不妊であることが示されました。しかし、薬剤を中止すると、シロスタゾールによる治療中に妊娠できなかったすべてのマウスが、その後通常の産子数で妊娠できるようになりました。 Albarzanchi による研究では、マウスに 7.5 または 15 mg のシロスタゾールを 3 日間経口投与したことに言及することが重要です (1)。 中国で行われたLi氏の研究では、最大用量はさらに高かった(300mg/kg)(10)。 両方の研究の妊娠転帰は同じでした。

これらの研究は、避妊法の 2 つの重要な側面、つまり有効性と可逆性を実証しています。 さらに、マウスにおけるシロスタゾールの生殖効果を発表した研究者らは、ブタでも同様の効果を実証した要約を発表しました(2)。 排卵前にヒトにシロスタゾール 100mg を 1 日 2 回投与した場合、妊娠は記録されませんでした。 研究薬の中止後、すべての豚が妊娠することができました。

動物モデルにおける卵母細胞の成熟と妊娠の予防のためのインビボおよびインビトロの両方のモデルにおけるホスホジエステラーゼ阻害剤の成功を考慮すると、この潜在的な非ホルモン性経口避妊法をさらに検討するのは合理的です。 実施する必要がある多くの FDA 臨床試験を考慮すると、新しい避妊方法の開発には数十年かかります。 しかし、シロスタゾールは副作用プロファイルが許容できるFDA承認薬であるため、排卵期と同じタイミングのモデルであるマカクで検証されたin vivo技術を使用して、この薬剤のヒトでの初期研究を完了するのが適切であると考えています。非ホルモン性経口避妊薬としての使用の可能性を確認するために、女性としてのイベントを調査しました。

研究研究の主な目的は、シロスタゾールを服用している女性が卵胞刺激後にペアの歴史的対照と比較して卵母細胞成熟の障害を示すかどうかを判断することです。 私たちの研究の目的のために、卵母細胞の成熟は、前期 I、中期 I、および中期 II の卵母成熟段階を使用して評価されます。 したがって、制御された卵巣刺激中に卵胞から吸引され、胚嚢段階（例：胚胞段階）を超えて進行する卵母細胞の割合を評価します。 シロスタゾールを投与されている女性におけるGVBD）を調べ、これを治験薬を服用していない間に以前に卵胞刺激を受けた同じ女性から得られた卵母細胞の成熟と比較します。

我々は、FDAが承認した用量のシロスタゾール100mg PO BIDによる治療を受けている女性は、卵胞刺激後にペアの歴史的対照と比較して卵母細胞成熟の障害を示すであろうと提案する。