A cilostazol és hatásai a meiózis újrakezdésére az emberi petefészekben

A kombinált orális fogamzásgátló tabletták (COC) a leggyakrabban használt hormonális fogamzásgátlási formák az Egyesült Államokban, a reproduktív korú nők legalább 87%-a számolt be orális fogamzásgátló használatáról élete egy szakaszában (9). Gyakori használatuk ellenére az orális fogamzásgátló tabletták 6 és 12 hónapos abbahagyási aránya 31, illetve 47% (17), és a abbahagyás gyakori okai a kóros vérzés, a fejfájás és a súlygyarapodás mellékhatásaira vezethetők vissza.

Ezen túlmenően a COC-k bizonyos nők csoportjaiban ellenjavalltok, amint azt a Centers for Disease Control Medical Eligibility Criteria (11) felvázolja. Tekintettel az orális fogamzásgátlót használók nagy elterjedtségére, akik általában mellékhatások miatt hagyják abba a használatát, vagy akik nem alkalmasak az alkalmazásra az alapvető egészségügyi állapotok miatt, indokolt olyan új, orális, nem hormonális módszerek kidolgozása, amelyek ugyanolyan hatékonyak a terhesség megelőzésében.

A nem hormonális fogamzásgátlás kifejlesztésének lehetősége az 1980-as évek óta jelen van a tudományos irodalomban, amikor is az emlős petesejtek gametogenezisének kritikus összetevőit osztályozták. Bornslaeger és munkatársai felfedezték, hogy az intracelluláris cAMP magas koncentrációja, amely számos biológiai folyamat fontos másodlagos hírvivője, gátolja a meiosis I újraindulását egér oocitákban (3). Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy a foszfodiészteráz 3 gátlók, amelyek képesek megakadályozni a cAMP lebomlását, képesek voltak megakadályozni a meiózis újraindulását in vitro tenyésztett egér oocitákban (6).

Az 1980-as évek óta további tanulmányok vizsgálták a foszfodiészteráz inhibitorokat és azok szerepét a petesejtek érésének megelőzésében. Tsafriri és munkatársai kimutatták, hogy a foszfodiészteráz inhibitorok szelektíven, típusspecifikus izoformákon keresztül fejtik ki hatásukat. Ez a tanulmány feltárta, hogy a granulosa sejtek a 4-es típusú foszfodiészteráz inhibitorokon keresztül fejtenek ki hatást, és az oociták reagálnak a 3-as típusú foszfodiészteráz inhibitorokon keresztül érkező jelekre, így a petesejtek érését megakadályozták PDE3 inhibitorok jelenlétében, de az ovulációt nem befolyásolta (15). Legutóbb Jensen és munkatársai egy foszfodiészteráz 3 gátló ORG 9935 in vitro és in vivo hatását vizsgálták a petesejtek érésére rhesus majmokban. Ezekben az állatkísérletekben azt találták, hogy in vitro az ORG 9935 1,0 umol/l koncentrációban képes volt teljesen gátolni a petesejtek érését (7).

Az in vivo modellek hasonló csökkenést mutattak a petesejtek érésében, a legdrámaibb csökkenés azoknál a majmoknál, amelyeket az ovuláció előtt kiterjesztett ORG 9935 dózissal (200 mg/kg/nap) kezeltek (8). Ezenkívül tanulmányozták az ORG 9935-tel kezelt makákók vemhesülési arányát, és összehasonlították a kontrollokkal. Összességében nem volt statisztikailag szignifikáns csökkenés a terhesség arányában a PDE3-gátlóval kezelt makákóknál; úgy tűnt azonban, hogy a dózisválaszra utaló jelek mutatkoztak, mivel egyetlen olyan állat sem esett teherbe, amelynek szérum ORG 9935 szintje 300 nM/l felett volt (9). Az egyértelmű dózisválasz ellenére a tanulmány szerzői elismerik, hogy a PDE3-I-nek szisztémás hatásai vannak, amelyek szintén dóziskorlátozóak. Magasabb dózisok esetén olyan mellékhatásokat figyeltek meg, mint a tachycardia és a hipotenzió.

A foszfodiészteráz 3 inhibitorokat ezenkívül in vitro tanulmányozták a petesejtek érésének értékelésére emberekben. Az ORG 9935 (1 um) jelenlétében 24 órán át tenyésztett humán petesejtek statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a csíravezikulák lebomlásakor (a petesejtek érésének korai markere) a kontroll oocitákhoz képest (12). Azonban nem léteznek olyan humán in vivo modellek, amelyek értékelnék a petesejtek érését foszfodiészteráz 3 inhibitorral végzett kezelés után.

A cilostazol, az FDA által jóváhagyott gyógyszer az időszakos claudicatio kezelésére, egy IIIa osztályú foszfodiészteráz inhibitor. Szisztémás hatásai közé tartozik az emberekben az értágulat, a vérlemezke-aggregáció csökkenése, a trigliceridszint csökkenése és a HDL-koleszterinszint emelkedése (4). A humán klinikai vizsgálatok nem foglalkoztak a termékenység és a terhesség arányával; azonban a gyártó termékcímkézése arról számol be, hogy patkányoknál nem fordult elő termékenységi hatás. Legutóbb azonban két állaton végzett in vivo vizsgálatot végeztek, amelyek a cilostazollal kezelt egerek vemhességi arányát vizsgálták (1,10). Mindkét vizsgálatban a cilostazollal kezelt egerek teljesen terméketlenek voltak a követés során; azonban a gyógyszer abbahagyása után minden egér, amely nem tudott teherbe esni a cilosztazol-kezelés alatt, normál alomméretű vemhességet vállalhatott. Fontos megemlíteni, hogy Albarzanchi vizsgálatában az egerek 7,5 vagy 15 mg PO cilosztazolt kaptak három napig (1). A Li Kínában végzett vizsgálatában a maximális dózis magasabb volt (300 mg/kg) (10). A terhességi eredmények mindkét vizsgálatban azonosak voltak.

Ezek a vizsgálatok a fogamzásgátló módszer két fontos szempontját mutatják be: a hatékonyságot és a visszafordíthatóságot. Ezen túlmenően, azok a kutatók, akik közzétették a Cilostazol egereken végzett termékenységi hatásait, egy absztraktot tettek közzé, amely hasonló hatást mutat be sertéseknél (2). Ha az ovuláció előtt naponta kétszer 100 mg-os humán adagban adták be a cilostazolt, nem fordult elő dokumentált terhesség. A vizsgálati gyógyszer abbahagyását követően minden sertés teherbe tudott esni.

Tekintettel arra, hogy a foszfodiészteráz inhibitorok mind in vivo, mind in vitro modellekben sikeresek a petesejtek érésének és terhességének megelőzésére állatmodellekben, indokolt, hogy tovább vizsgáljuk ezt a lehetséges nem hormonális orális fogamzásgátló módszert. Tekintettel az FDA számos klinikai vizsgálatára, amelyeket le kell végezni, az új fogamzásgátló módszerek kifejlesztése évtizedekig tart. Mivel azonban a Cilostazol egy jóváhagyott FDA-gyógyszer, amely elfogadható mellékhatásprofillal rendelkezik, úgy gondoljuk, hogy helyénvaló befejezni a gyógyszer kezdeti vizsgálatait embereken egy makákókon validált in vivo technikával, amely modell a periovulációs periódus azonos időzítésével. nők esetében, hogy megbizonyosodjon annak lehetséges, nem hormonális orális fogamzásgátlóként való alkalmazásáról.

A kutatás elsődleges célja annak megállapítása, hogy a cilostazolt szedő nőknél a petefészek-tüsző-stimulációt követő páros történelmi kontrollokhoz képest károsodott-e a petesejtek érése. Vizsgálatunk céljaira a petesejtek érését az I., az I. és a II. Így felmérjük a tüszőkből leszívott petesejtek százalékos arányát az ellenőrzött petefészek-stimuláció során, amelyek a csíravezikula stádiumán túl haladnak (pl. GVBD) a cilosztazolt kapó nőknél, és hasonlítsa össze ezt a petesejt érésével, amely ugyanazoktól a nőktől származott, akik korábban petefészektüszőstimuláción estek át, miközben nem szedték a vizsgálati gyógyszert.

Azt javasoljuk, hogy az FDA által jóváhagyott 100 mg PO BID cilostazol-kezelésben részesülő nők a petefészek-tüszőstimulációt követően a petesejtek érésének károsodását mutassák be a páros történelmi kontrollokhoz képest.