Cilostazol과 인간 난소의 감수분열 재개에 미치는 영향

복합 경구 피임약(COC)은 미국에서 가장 일반적으로 사용되는 호르몬 형태의 피임법으로 가임 여성의 87% 이상이 삶의 어느 시점에서 경구 피임약 사용을 보고합니다(9). 빈번한 사용에도 불구하고 경구 피임약의 6개월 및 12개월 중단율은 각각 31% 및 47%이며(17), 일반적인 중단 이유는 비정상적인 출혈, 두통 및 체중 증가의 부작용 때문입니다.

또한 COC는 질병 통제 센터의 의료 적격성 기준(11)에 명시된 바와 같이 특정 여성 그룹에서 금기입니다. 일반적으로 부작용으로 인해 사용을 중단하거나 기저 질환의 결과로 사용할 수 없는 경구 피임약 사용자의 높은 유병률을 고려할 때, 임신 예방에 동등하게 효과적인 새로운 경구용 비호르몬 피임법의 개발이 필요합니다.

비호르몬 피임법의 개발 가능성은 1980년대부터 포유류 난모세포의 배우자 형성의 중요한 구성 요소가 분류된 이후 과학 문헌에 나타났습니다. Bornslaeger와 동료들은 많은 생물학적 과정에서 중요한 2차 메신저인 세포내 cAMP의 고농도가 마우스 난모세포에서 감수분열 I의 재개를 억제한다는 것을 발견했습니다(3). 이후 연구에서는 cAMP의 분해를 방지할 수 있는 포스포디에스테라제 3 억제제가 시험관 내에서 배양된 마우스 난모세포에서 감수분열의 재개를 방지할 수 있음을 입증했습니다(6).

1980년대 이후로 포스포디에스테라아제 억제제와 난모세포 성숙 예방에 대한 역할에 대한 추가 연구가 진행되었습니다. Tsafriri와 동료들은 포스포디에스테라제 억제제가 유형 특이적 이소형을 통해 선택적으로 그 효과를 발휘할 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 과립막 세포가 4형 포스포디에스테라아제 억제제를 통해 효과를 발휘하고 난모세포가 3형 포스포디에스테라아제 억제제를 통해 신호에 반응하여 PDE3 억제제의 존재 하에서 난모세포 성숙이 방지되었지만 배란에는 영향을 미치지 않는다는 것을 밝혔습니다(15). 가장 최근에 Jensen과 동료들은 레서스 원숭이의 난자 성숙에 대한 포스포디에스테라아제 3 억제제 ORG 9935의 시험관 내 및 생체 내 효과를 조사했습니다. 이러한 동물 연구에서 시험관 내에서 1.0umol/l 농도의 ORG 9935가 난모세포 성숙을 완전히 억제할 수 있음이 밝혀졌습니다(7).

생체 내 모델은 배란 전에 ORG 9935(200mg/kg/d)의 확장된 용량 요법으로 처리된 원숭이에서 가장 극적인 감소와 함께 난모세포 성숙의 유사한 감소를 입증했습니다(8). 또한, ORG 9935로 처리된 짧은꼬리원숭이의 임신율을 연구하고 대조군과 비교했습니다. 전반적으로, PDE3 억제제로 치료받은 짧은꼬리원숭이의 임신율은 통계적으로 유의미하게 감소하지 않았습니다. 그러나 300nM/L 이상의 혈청 ORG 9935 수준을 가진 동물이 임신하지 않았기 때문에 용량 반응의 증거가 있는 것으로 나타났습니다(9). 명확한 용량 반응에도 불구하고, 이 연구의 저자는 PDE3-I가 용량을 제한하는 전신 효과가 있음을 인정합니다. 고용량에서는 빈맥 및 저혈압과 같은 부작용이 관찰되었습니다.

포스포디에스테라아제 3 억제제는 인간의 난모세포 성숙을 평가하기 위해 시험관 내에서 추가로 연구되었습니다. 24시간 동안 ORG 9935(1um)의 존재 하에 배양된 인간 난모세포는 대조군 난모세포와 비교하여 배소포 파괴(난모세포 성숙의 초기 표지자)가 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 나타났습니다(12). 그러나, 포스포디에스테라제 3 억제제로 처리한 후 난모세포 성숙을 평가하는 인간 생체 내 모델은 존재하지 않습니다.

Cilostazol은 FDA 승인을 받은 간헐적 파행 치료제로 클래스 IIIa 포스포디에스테라제 억제제입니다. 인간의 전신 효과에는 혈관 확장, 혈소판 응집 감소, 트리글리세리드 수치 감소 및 HDL 콜레스테롤 수치 증가가 포함됩니다(4). 인간 임상 시험은 생식력과 임신율을 다루지 않았습니다. 그러나 제조업체의 제품 라벨에는 쥐에게 생식력 효과가 발생하지 않았다고 보고되어 있습니다. 그러나 가장 최근에는 Cilostazol로 치료한 마우스의 임신율을 조사하는 두 가지 동물 생체 내 연구가 수행되었습니다(1,10). 이 두 연구 모두에서 Cilostazol로 치료한 쥐는 후속 조치에서 완전히 불임인 것으로 나타났습니다. 그러나 일단 약물을 중단하면 실로스타졸로 치료하는 동안 임신할 수 없었던 모든 마우스는 이후에 정상적인 산자수로 임신할 수 있었습니다. Albarzanchi의 연구에서 쥐에게 3일 동안 PO 실로스타졸 7.5 또는 15mg의 용량을 투여했다는 점을 언급하는 것이 중요합니다(1). 중국에서 수행된 Li의 연구에서는 최대 용량이 더 높았습니다(300mg/kg)(10). 두 연구의 임신 결과는 동일했습니다.

이 연구는 피임 방법의 두 가지 중요한 측면인 효능과 가역성을 보여줍니다. 또한 마우스에서 Cilostazol의 번식력 효과를 발표한 연구자들은 돼지에서 유사한 효과를 보여주는 초록을 발표했습니다(2). 배란 전에 사람에게 100mg bid의 Cilostazol을 투여했을 때 기록된 임신은 발생하지 않았습니다. 연구 약물의 중단 후, 모든 돼지는 임신할 수 있었다.

동물 모델에서 난모세포 성숙 및 임신 예방을 위한 생체 내 및 시험관 내 모델 모두에서 포스포디에스테라제 억제제의 성공을 감안할 때, 이 잠재적인 비호르몬 경구 피임 방법을 추가로 조사하는 것이 합리적입니다. 수행해야 할 많은 FDA 임상 시험을 감안할 때 새로운 피임 방법을 개발하는 데 수십 년이 걸립니다. 그러나 Cilostazol은 허용 가능한 부작용 프로파일을 가진 승인된 FDA 약물이기 때문에 우리는 배란주위의 동일한 타이밍을 가진 모델인 짧은꼬리원숭이에서 검증된 생체 내 기술을 사용하여 인간에서 이 약물의 초기 연구를 완료하는 것이 적절하다고 생각합니다. 비 호르몬 경구 피임약으로 사용 가능한지 확인하기 위해 여성으로서 이벤트.

연구 연구의 1차 목적은 Cilostazol을 복용하는 여성이 난포 자극 후 한 쌍의 과거 대조군과 비교하여 난모세포 성숙 장애를 나타내는지 확인하는 것입니다. 본 연구의 목적을 위해 난자 성숙은 전기 I, 중기 I 및 중기 II의 난자 성숙 단계를 사용하여 평가됩니다. 따라서 우리는 배소포 단계(예: GVBD) 실로스타졸을 투여받은 여성에서 이를 이전에 연구 약물을 사용하지 않는 동안 난소 난포 자극을 받은 동일한 여성으로부터 얻은 난모세포의 성숙과 비교합니다.

우리는 Cilostazol의 100mg PO BID의 FDA 승인 용량으로 치료를 받는 여성이 난소 난포 자극 후 쌍을 이룬 과거 대조군과 비교하여 난모세포 성숙 장애를 나타낼 것이라고 제안합니다.