Le cilostazol et ses effets sur la reprise de la méiose dans l'ovaire humain

Les pilules contraceptives orales combinées (COC) sont la forme de contraception hormonale la plus couramment utilisée aux États-Unis, au moins 87 % des femmes en âge de procréer déclarant avoir utilisé des contraceptifs oraux à un moment donné de leur vie (9). Malgré leur utilisation fréquente, les taux d'abandon des pilules contraceptives orales sur six et douze mois sont respectivement de 31 et 47 % (17), les raisons courantes de l'arrêt étant attribuées aux effets secondaires de saignements anormaux, de maux de tête et de prise de poids.

De plus, les COC sont contre-indiqués dans certains groupes de femmes, comme indiqué par les critères d'éligibilité médicale des Centers for Disease Control (11). Compte tenu de la forte prévalence d'utilisateurs de contraceptifs oraux qui interrompent généralement leur utilisation en raison d'effets secondaires ou qui ne sont pas éligibles à l'utilisation en raison de problèmes de santé sous-jacents, le développement de nouvelles méthodes orales non hormonales qui sont tout aussi efficaces pour la prévention de la grossesse est justifié.

Le potentiel de développement de la contraception non hormonale est présent dans la littérature scientifique depuis les années 1980, époque à laquelle les composants critiques de la gamétogenèse de l'ovocyte de mammifère ont été classés. Bornslaeger et ses collègues ont découvert que des concentrations élevées d'AMPc intracellulaire, un second messager important pour de nombreux processus biologiques, inhibaient la reprise de la méiose I dans les ovocytes de souris (3). Des études ultérieures ont démontré que les inhibiteurs de la phosphodiestérase 3, capables d'empêcher la dégradation de l'AMPc, étaient capables d'empêcher la reprise de la méiose dans des ovocytes de souris cultivés in vitro (6).

Depuis les années 1980, des études supplémentaires ont examiné les inhibiteurs de la phosphodiestérase et leur rôle dans la prévention de la maturation des ovocytes. Tsafriri et ses collègues ont montré que les inhibiteurs de la phosphodiestérase étaient capables d'exercer leurs effets de manière sélective via des isoformes spécifiques au type. Cette étude a révélé que les cellules de la granulosa exercent des effets via les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 et que les ovocytes répondent aux signaux via les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 3, de sorte que la maturation des ovocytes est empêchée en présence d'inhibiteurs de la PDE3 sans que l'ovulation ne soit affectée (15). Plus récemment, Jensen et ses collègues ont examiné les effets in vitro et in vivo d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 3 ORG 9935 sur la maturation des ovocytes chez des singes rhésus. Dans ces études animales, il a été constaté qu'in vitro, l'ORG 9935 à une concentration de 1,0 umol/l était capable d'inhiber complètement la maturation des ovocytes (7).

Les modèles in vivo ont démontré une réduction similaire de la maturation des ovocytes, avec la réduction la plus spectaculaire chez les singes traités avec un schéma posologique prolongé d'ORG 9935 (200 mg/kg/j) avant l'ovulation (8). De plus, les taux de grossesse chez les macaques traités avec ORG 9935 ont été étudiés et comparés aux témoins. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de diminution statistiquement significative des taux de grossesse chez les macaques traités avec un inhibiteur de la PDE3 ; cependant, il semble y avoir des preuves d'une réponse à la dose car aucun animal n'est devenu enceinte qui avait des niveaux sériques d'ORG 9935 supérieurs à 300 nM/L (9). Malgré une dose-réponse claire, les auteurs de cette étude reconnaissent que les PDE3-I ont des effets systémiques qui limitent également la dose. À des doses plus élevées, des effets indésirables tels que tachycardie et hypotension ont été observés.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 ont également été étudiés in vitro pour évaluer la maturation des ovocytes chez l'homme. Les ovocytes humains cultivés en présence d'ORG 9935 (1 µm) pendant 24 heures ont démontré une réduction statistiquement significative de la dégradation des vésicules germinales (un marqueur précoce de la maturation des ovocytes) par rapport aux ovocytes témoins (12). Cependant, il n'existe aucun modèle humain in vivo évaluant la maturation des ovocytes après un traitement avec un inhibiteur de la phosphodiestérase 3.

Le cilostazol, un médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la claudication intermittente, est un inhibiteur de la phosphodiestérase de classe IIIa. Ses effets systémiques chez l'homme comprennent la vasodilatation, la diminution de l'agrégation plaquettaire, la réduction des taux de triglycérides et l'augmentation des taux de cholestérol HDL (4). Les essais cliniques humains n'ont pas porté sur les taux de fertilité et de grossesse; cependant, l'étiquetage des produits du fabricant indique qu'aucun effet sur la fertilité n'est survenu chez les rats. Plus récemment, cependant, deux études animales in vivo examinant les taux de grossesse de souris traitées au cilostazol ont été menées (1,10). Dans ces deux études, il a été démontré que les souris traitées avec Cilostazol étaient complètement infertiles lors du suivi ; cependant, une fois le médicament arrêté, toutes les souris incapables de concevoir pendant le traitement par le cilostazol ont pu par la suite avoir des grossesses avec des portées de taille normale. Il est important de mentionner que dans l'étude d'Albarzanchi, des souris ont reçu du cilostazol PO à la dose de 7,5 ou 15 mg PO pendant trois jours (1). Dans l'étude de Li menée en Chine, la dose maximale était plus élevée (300mg/kg) (10). Les résultats de grossesse pour les deux études étaient les mêmes.

Ces études démontrent deux aspects importants d'une méthode contraceptive : l'efficacité et la réversibilité. De plus, les chercheurs qui ont publié les effets du cilostazol sur la fertilité chez la souris ont publié un résumé démontrant un effet similaire chez le porc (2). Lorsqu'une dose humaine de 100 mg bid de Cilostazol a été administrée avant l'ovulation, aucune grossesse documentée ne s'est produite. Après l'arrêt du médicament à l'étude, tous les porcs ont pu concevoir.

Compte tenu du succès des inhibiteurs de la phosphodiestérase dans les modèles in vivo et in vitro pour la prévention de la maturation des ovocytes et de la grossesse chez les modèles animaux, il est raisonnable que nous examinions plus avant cette méthode potentielle de contraception orale non hormonale. Compte tenu des nombreux essais cliniques de la FDA qui doivent être menés, le développement de nouvelles méthodes contraceptives prend des décennies. Cependant, étant donné que le cilostazol est un médicament approuvé par la FDA avec un profil d'effets secondaires acceptable, nous pensons qu'il est approprié de compléter les études initiales de ce médicament chez l'homme en utilisant une technique in vivo validée chez le macaque, un modèle avec le même moment de péri-ovulatoire chez les femmes, pour déterminer son utilisation possible comme contraceptif oral non hormonal.

L'objectif principal de l'étude de recherche est de déterminer si les femmes prenant du cilostazol présentent une altération de la maturation des ovocytes par rapport aux témoins historiques appariés après la stimulation du follicule ovarien. Aux fins de notre étude, la maturation des ovocytes sera évaluée en utilisant les stades de maturation des ovocytes de la prophase I, de la métaphase I et de la métaphase II. Ainsi, nous évaluerons le pourcentage d'ovocytes aspirés des follicules pendant la stimulation ovarienne contrôlée qui progressent au-delà du stade de la vésicule germinale (par ex. GVBD) chez les femmes recevant du cilostazol et comparez cela à la maturation des ovocytes obtenus chez les mêmes femmes qui ont subi une stimulation du follicule ovarien auparavant alors qu'elles ne prenaient pas le médicament à l'étude.

Nous proposons que les femmes subissant un traitement avec la dose approuvée par la FDA de 100 mg PO BID de Cilostazol démontreront une altération de la maturation des ovocytes par rapport aux témoins historiques appariés suite à la stimulation du follicule ovarien.