ステロイド抵抗性慢性移植片対宿主病に対する制御性T細胞と低用量インターロイキン-2の試験
ステロイド抵抗性慢性移植片対宿主病に対する制御性T細胞と低用量インターロイキン-2の第I相試験
この調査研究は第 I 相臨床試験であり、IL-2 とドナーの抗炎症性 Treg 細胞の調査中の組み合わせの安全性をテストし、IL-2 とドナーの抗炎症性の調査中の組み合わせの適切な用量を定義しようとします。さらなる研究に使用するTreg細胞。 IL-2 は、細胞シグナル伝達と白血球 (WBC) の調節に関与しています。 白血球は免疫系の一部です。 Treg 細胞は免疫系の一部でもあります。それらは抗炎症反応に関与しています。 「調査中」とは、IL-2 と抗炎症性 Treg 細胞注入の組み合わせが研究されていることを意味します。 また、FDA (米国食品医薬品局) が、cGVHD 患者に使用する IL-2 と抗炎症性 Treg 細胞注入の組み合わせを承認していないことも意味します。
慢性 GVHD は、ドナーから骨髄、幹細胞、または臍帯血移植を受けた後に発生する可能性がある病状です。 ドナーの免疫システムは、あなたの体 (宿主) を異物として認識し、それを「拒絶」しようとする場合があります。 このプロセスは、移植片対宿主病として知られています。
cGVHD を治療するための伝統的な標準療法は、プレドニゾン (ステロイド) です。 この試験の参加者は、ステロイド療法に反応しませんでした。 研究者は、IL-2 とドナーの抗炎症性 Treg 細胞の組み合わせの安全性と最適な用量を評価しようとしています。これは、ドナーの免疫系があなたの体を「拒絶」するのを止めることによって cGVHD を制御するのに役立つ可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
スクリーニング手順により、あなたが調査研究に参加する資格があることが確認された後: この調査研究に参加する場合、あなた (およびあなたのドナー) は次の検査と手順を受けます。
ドナーリンパ球コレクション: リンパ球は、免疫系に関与する白血球の一種です。 あなたの元の骨髄/幹細胞ドナーは、白血球除去と呼ばれる白血球採取手順を 1 回受けます。 片方の腕の静脈から血液を循環させ、白血球を取り除き、残りの血液をドナーのもう一方の腕に戻します。 白血球アフェレーシスから採取された細胞は検査室に送られ、そこで採取された白血球の量が測定されます。 研究試験のためにサンプルを採取し、残りのリンパ球は注入のために取っておきます。
ドナーリンパ球の処理: ドナーからリンパ球が収集されると、CliniMACS システムデバイスは Treg 細胞の数を濃縮 (優先的に選択) します。 細胞を検査するために、CliniMACS システムによる処理の前後にサンプルを採取します。 必要な安全性試験を完了した後、Treg が豊富なドナーリンパ球細胞は投与の準備が整います。
ドナー細胞注入 (DCI): Treg が豊富なドナーリンパ球は、静脈 (I.V.) カテーテルを介して約 5 ～ 10 分かけて注入されます。 輸血の前に、輸血関連の反応を防ぐためにタイレノールとベナドリルを受け取ります。 点滴後、約1時間観察します。 クリニックでの合計予想時間は約 2 時間です。
研究者は、cGVHD を有する参加者に重篤または管理不能な副作用なしに IL-2 と組み合わせて安全に投与できる抗炎症性ドナー細胞の 1 回限りの最高用量を探しているため、この調査研究に参加するすべての人がドナー細胞の同じ用量を受け取ります。 あなたが得る細胞線量は、あなたの前に研究に登録された参加者の数と、彼らが細胞線量にどれだけ耐えたかによって異なります.
治験薬: IL-2 を自分で投与するか、皮下注射で毎日投与します。 これを、ドナー Treg 細胞注入の日から 8 週間、毎日 1 回行います。 その後、IL-2 を 4 週間休薬します。
IL-2 は、自宅で 36 ～ 46°F (2 ～ 8°C) で冷蔵する使い捨て (1 回限り) の注射器で提供されます。
IL-2 の最初の 6 週間は、IL-2 の服用中に医師が設定した用量を変更することなく、ステロイドやその他の免疫抑制薬を服用し続けます。 IL-2 療法の 6 週間後、医師はステロイドの使用量を減らすことがあります。
IL-2 を 8 週間服用した後に cGVHD が改善した場合は、延長治療を継続する選択肢があります。 長期療法は、12週目以降の研究終了来院時に開始する毎日のIL-2治療です。 このオプションについては、医師が相談します。 12 週目の評価を完了した後も IL-2 療法を継続する場合は、次のスケジュールで評価されます。
- 毒性と臨床的利益の評価のための約4週間ごとの通院
- 約8週間ごとの免疫学的アッセイ。 免疫学的アッセイは、免疫細胞に対する IL-2 の効果を測定します。
薬物日誌: IL-2 を服用する最初の 8 週間は毎日、IL-2 の延長期間中 (該当する場合) は毎日、薬物を服用した日時と場所を薬物日誌に記録するよう求められます。注入しました。 日誌には、治験薬を服用するための特別な指示も含まれます。 日記には、注射器全体が注射されたかどうか、および IL-2 に関連する他の問題があったかどうかも尋ねられます。 IL-2 の投与を受けている間は、14 日ごとに薬物日誌をクリニックに返却するよう求められます。 延長期間の部分で IL-2 を服用し続ける場合は、8 週間ごとに (診療所で) 薬物日誌を返却します。
慢性 GVHD 評価: 研究中、研究チームのメンバーがあなたを調べて cGVHD を評価します。 これらの評価には、皮膚、関節/筋肉、目、口、肺、および胃腸系の検査が含まれる場合があります (たとえば、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下困難を経験したかどうかなど)。 調査員は、さまざまな体の部分 (腕など) の可動範囲も調べます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Brigham and Women's Hospital
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Insitute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 参加者は、研究に参加する資格を得るために、スクリーニング検査で次の基準を満たす必要があります。
- 同種造血幹細胞移植のレシピエント
- -参加者はステロイド抵抗性のcGVHDを持っている必要があります。 ステロイド抵抗性 cGVHD は、プレドニゾンを 0.25 mg/kg/日以上 (または 0.5 mg/kg を 1 日おきに) 少なくとも 4 週間使用しているにもかかわらず、cGVHD の徴候と症状が持続するものと定義されます (付録 D; セクション 17.4)。または代替グルココルチコイドの同等の投与量) 徴候および症状の完全な解決なし. 全身療法を必要とする広範な慢性GVHDまたは限定的な慢性GVHDの参加者は適格です。
- -登録前の4週間のグルココルチコイドの安定した用量
- -登録前の4週間は、他の免疫抑制薬（カルシニューリン阻害剤、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチルなど）の追加または削除はありません。 免疫抑制薬の投与量は、その薬の治療範囲に基づいて調整される場合があります
- 患者の年齢は 18 歳です。 18歳未満の参加者におけるIL-2の使用に関する投薬または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されています。
- ECOG パフォーマンスステータス 0-2 (付録 A; セクション 17.1)
- 参加者は、以下に定義されている適切な臓器機能を持っている必要があります。
- -肝臓：適切な肝機能（総ビリルビン<2.0 mg / dl - ギルバート症候群の参加者に許可された例外; AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2x ULN）、肝機能障害が推定されたcGVHDの徴候でない限り。 cGVHDの唯一の症状として異常なLFTを有する参加者の場合、登録前に肝生検で記録されたGVHDが必要になります。 他の臓器系を含むアクティブな cGVHD のコンテキストでの異常な LFT は、担当医が異常な LFT を肝臓の cGVHD と一致していると記録した場合にも許可される場合があり、この状況では肝生検は義務付けられません。
- -肺：FEV1≧50％または予測のDLCO（Hb）≧40％、肺機能障害が慢性GVHDによるものとみなされない限り
- 腎臓: 血清クレアチニンが正常な制度的限界の上限未満またはクレアチニンクリアランス > 60 mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。
- ANC>1000/mm3および血小板>50,000/mm3で示される適切な骨髄機能 成長因子または輸血なし
- 心臓：登録前の6か月以内に心筋梗塞がない、またはNYHAクラスIIIまたはIVの心不全、制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または活動的な伝導系の異常の証拠。 研究に参加する前に、スクリーニング時の心電図異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。
- 発育中のヒト胎児に対する IL-2 の影響は不明です。 この理由と、化学療法剤が催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前と研究参加期間中、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
除外基準:
- スクリーニング時に以下の条件のいずれかを示す参加者は、研究への入学資格がありません。
- -継続的なプレドニゾン必要量> 1 mg / kg /日（または同等）
- -カルシニューリン阻害剤とシロリムスの同時使用（いずれかの薬剤のみが許容されます）
- -血栓性微小血管症、溶血性尿毒症症候群または血栓性血小板減少性紫斑病の病歴
- 新しい慢性 GVHD 療法 (例: グリベック、体外フォトフェレーシス、リツキシマブ、免疫抑制薬）を4週間前に
- -4週間前の低用量IL-2療法
- T細胞または代替のIL-2標的薬（例： ATG、アレムツズマブ、バシリキシマブ、デニロイキン ジフチトックス) の前 100 日以内
- -100日以内のドナーリンパ球注入
- 活発な悪性再発
- コントロールされていないアクティブな感染症
- IL-2 治療レジメンを遵守できない
- 臓器移植（同種移植）レシピエント
- 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性者は、同種 HSCT 後に使用される薬剤との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの個人は致死的な感染症のリスクが高くなります。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
- コントロールされていない活動性の B 型または C 型肝炎の患者は、HSCT 後に治療に関連した致死的な肝毒性のリスクが高いため、不適格です。
- -登録前4週間以内の他の治験薬、主治医によって許可されていない限り。
- 妊娠中の女性は、催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されています。 母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母乳育児は中止する必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Treg強化注入と8週間の低用量インターロイキン-2
Treg濃縮細胞用量：参加者は、ドナーTreg濃縮全有核細胞の定義された用量を対象とします。
最初の登録は目標用量レベルAになります。その後のコホートは、スキーマごとに用量が増加/減少します。
インターロイキン-2: Treg 濃縮細胞注入の日から、各参加者は 8 週間の自己投与のために毎日皮下 IL-2 を受け取り、その後 4 週間休止します。
IL-2は外来で投与されます。
予想される毒性と潜在的なリスク、および用量の変更については、セクション 6 (予想される毒性と投与の遅延/用量の変更) に記載されています。
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Treg濃縮細胞用量：参加者は、ドナーTreg濃縮全有核細胞の定義された用量を対象とします。
最初の登録は目標用量レベルAになります。その後のコホートは、スキーマごとに用量が増加/減少します
インターロイキン-2: Treg 濃縮細胞注入の日から、各参加者は 8 週間の自己投与のために毎日皮下 IL-2 を受け取り、その後 4 週間休止します。
IL-2は外来で投与されます。
予想される毒性と潜在的なリスク、および用量の変更については、セクション 6 (予想される毒性と投与の遅延/用量の変更) に記載されています。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象プロファイルおよび Treg 濃縮注入の最大耐用量と 8 週間の低用量 IL-2
時間枠：Treg 注入の 24 週間後、IL-2 治療期間を延長した参加者のフォローアップを継続。
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有害事象は、プロトコルのセクション 6.2 で定義された基準により、用量制限毒性と見なされます。
同じ用量レベル コホートの参加者 5 人中 1 人または 0 人が DLT を経験した場合、次の用量レベルへのエスカレーションが行われます。
これが用量レベル C の場合、用量 C が MTD です。
同じ用量レベルで 5 人中 2 人以上の参加者が DLT を経験した場合、以前の用量レベルが MTD になります。
これが用量レベル A の場合、発生は停止します。
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Treg 注入の 24 週間後、IL-2 治療期間を延長した参加者のフォローアップを継続。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Treg 濃縮注入と 8 週間の低用量 IL-2 の実現可能性を判断する
時間枠：2年
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最初の 10 製品で、リリース基準を満たす製品が 6 つ以下の場合、システムは実行不可能と見なされ、研究は早期に終了します。
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2年
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-Treg濃縮注入と8週間の低用量IL-2に対するNIHコンセンサス基準によって定義されたcGVHDの臨床反応
時間枠：ベースラインおよびTreg注入後8週間
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研究者は、ベースライン時および低用量 IL-2 ポスト Treg 注入の 8 週間後に、NIH ガイドラインに従って参加者の cGVHD を等級付けします。
cGVHD応答は、NIHコンセンサス基準に従って評価されます。
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ベースラインおよびTreg注入後8週間
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Treg 濃縮注入と 8 週間の低用量 IL-2 後の末梢血における Treg 細胞の増殖
時間枠：ベースライン、研究参加の1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24週の終わり。また、延長期間のIL-2療法を継続している参加者には8週間ごと
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末梢血サンプルは、個々の免疫細胞集団の定量的変化、IL-2の血漿レベル、および増殖したTreg細胞の免疫抑制能力の測定を含む免疫学的分析のために、さまざまな時点で採取されます。
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ベースライン、研究参加の1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24週の終わり。また、延長期間のIL-2療法を継続している参加者には8週間ごと
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：John Koreth, MBBS, DPhil、Dana-Farber Cancer Institute
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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